アイリーアの有効性・安全性

wAMD

海外第Ⅲ相試験:VIEW1試験、
日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:VIEW2試験1-4)
(ラニビズマブに対する非劣性の検証)

1)バイエル薬品社内資料[海外第Ⅲ相試験:VIEW1試験(外国人)]承認時評価資料
2)バイエル薬品社内資料[日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:VIEW2試験]承認時評価資料
3)バイエル薬品社内資料[VIEW1、VIEW2試験併合解析、2年間]承認時評価資料
4)バイエル薬品社内資料[VIEW2試験日本人部分集団解析、2年間]承認時評価資料

VIEW1試験、VIEW2試験は、滲出型加齢黄斑変性(AMD)患者を対象に、アイリーアの有効性と安全性を検討する目的で実施されました。海外第Ⅱ相試験(CLEAR-IT Ⅱ試験)の結果から、アイリーア投与群として3つの用法・用量(0.5mg4週ごと、2mg4週ごと、2mg8週ごと)を設定し、VIEW1試験、VIEW2試験の各々の結果と、これら2試験の併合解析により、アイリーアの有効性についてラニビズマブに対する非劣性を検証しました。

【実施地域】

VIEW1試験:米国およびカナダの2ヵ国、154施設
VIEW2試験:インド、アジア太平洋地域(日本含む)、オーストラリア、欧州連合、ラテンアメリカ、イスラエルの26ヵ国、186施設

試験概要

目的 中心窩下CNVを伴う滲出型AMD患者を対象として、アイリーアの有効性についてラニビズマブ0.5mg4週ごと投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性についても検討する
試験対象 中心窩下CNVを伴う滲出型AMD患者2,457例
VIEW1試験:1,217例、VIEW2試験:1,240例(うち日本人:101例)
[主な選択基準]
  • 試験眼において、FAにより確認されたAMDに伴う初発の中心窩下CNVの活動性病変(傍中心窩CNV病変を含む)を有する50歳以上の男女
  • CNV病変面積が病変全体の50%以上
  • 試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力が20/40から20/320(文字数で73~25)など
[主な除外基準]
  • 試験眼に、FAにより評価した総病変面積が12視神経乳頭面積(12視神経乳頭面積は30.5mm2とし、病変には出血、瘢痕、新生血管を含む)を超える
  • 試験眼に、病的近視、眼ヒストプラズマ症候群、網膜色素線条、脈絡膜破裂または多巣性脈絡膜炎等の他の原因によるCNVを有する
  • いずれかの眼に、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫(DME)またはAMD以外の網膜に及ぶその他の血管性疾患を有する
  • 試験眼にVEGF阻害剤による治療歴を有する など
試験デザイン 無作為化二重遮蔽実薬対照比較試験
投与方法 対象患者を、アイリーア2mg4週ごと投与群、0.5mg4週ごと投与群、2mg8週ごと投与群、およびラニビズマブ0.5mg4週ごと投与群の4群に無作為に割り付け、硝子体内投与を行った。治療開始時は全群4週ごと投与を3回連続行い、その後は各群の投与スケジュールに従い投与した(固定投与期)。
52週経過後は、各群ともに投与間隔を12週に1回を基本とし、再投与基準に合致した場合は、それ以前(4週あるいは8週)に投与できることとした(Modified Quarterly Dosing期)。
投与方法
[Modified Quarterly Dosing期の再投与基準]
  • OCTで中心網膜厚(CRT)がそれまでの最低値よりも100µm以上増加
  • OCTで網膜の貯留液が認められ、かつ最高矯正視力文字数がそれまでの最高文字数から5文字以上低下
  • OCTにより検出される新規または遷延性の網膜の貯留液
  • 新たなclassic型新生血管
  • FAにより検出される新規または遷延性の漏出性変化
  • 新たな黄斑部の出血
  • 前回の試験薬投与から12週間以上が経過
主な有効性評価項目
  • 主要評価項目:52週目に視力が維持(ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の低下が15文字未満)された患者の割合
  • 副次評価項目:最高矯正視力文字数の変化量、視力が改善(最高矯正視力文字数の増加が15文字以上)した患者の割合、CNV病変面積の変化量、NEI VFQ-25合計スコアの変化量
  • 追加評価項目:中心網膜厚(CRT)の変化量 など
  • 探索的評価項目:96週目(2年目)終了時のすべての評価※2
解析計画
  • 検証的な解析主要評価項目(PPS):
    アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する非劣性の検証(限界値※110%)
    副次評価項目(FAS):
    アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する優越性の検証。ただし主要評価項目で、すべてのアイリーア投与群について非劣性が示された場合に限り、多重性を考慮して検討
  • 探索的な解析追加評価項目(FAS)
    探索的評価項目(FAS)
    部分集団解析:VIEW2試験における日本人集団の解析 など
  • *日本におけるラニビズマブの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症に対する承認用法・用量は「ラニビズマブ(遺伝子組換え)として0.5mg(0.05mL)を1ヵ月毎に連続3ヵ月間(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上の間隔をあけること。」

CNV(choroidal neovascularization):脈絡膜新生血管
FA(fluorescein angiography):フルオレセイン蛍光眼底造影
OCT(optical coherence tomography):光干渉断層計
PPS(per protocol set):治験実施計画書に適合した患者集団
FAS(full analysis set):最大の解析対象集団
NEI VFQ-25(National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire):米国国立眼病研究所の25項目からなる視覚機能についてのアンケート

  1. ※1 VIEW1試験:95.1%信頼区間、VIEW2試験:95%信頼区間
  2. ※2 VIEW2試験において、92週目に再投与が行われた患者では、100週目の結果を最終評価として用いた(CNV病変面積、NEI VFQ-25合計スコア、CRT)

中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性の用法・用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。

試験対象例数と各群の患者の内訳

試験対象例数と各群の患者の内訳

患者背景および特性(FAS)

VIEW1試験、VIEW2試験、およびこれらの併合解析において、各投与群のベースライン時の人口統計学的特性は同様の分布を示しました。
対象患者の平均年齢はおよそ73~78歳で、約89%は65歳以上、約62%が75歳以上であり、性別は女性が男性をわずかに上回りました。VIEW1、VIEW2試験間では、試験実施地域差による人種差が認められましたが、それ以外の特性に明らかな差はみられませんでした。

■VIEW1試験
VIEW1試験
■VIEW2試験
VIEW2試験
■併合解析
併合解析

投与回数

52週目までに要した投与回数は、アイリーア2mg8週ごと投与群で最も少なく(7.5回)、他の投与群では12.1~12.5回でした。
また、96週目までに要した投与回数においても、アイリーア2mg8週ごと投与群で最も少なく、11.1~11.3回でした。

■平均投与回数(安全性解析対象集団)
平均投与回数(安全性解析対象集団)

視力評価

(1)視力の維持(52週:主要評価項目、96週:探索的評価項目)

52週目に視力が維持された患者の割合は、アイリーア2mg8週ごと投与群では、VIEW1試験、VIEW2試験、および併合解析のいずれにおいても95%以上でした。ラニビズマブ投与群と各アイリーア投与各群との差は、95.1%(VIEW1試験)または95%(VIEW2試験)信頼区間の上限値がいずれも3.1%以下であり、限界値の10%を下回ったことから、アイリーアのラニビズマブに対する非劣性が検証されました。また、大部分の患者において、視力維持効果は96週目まで維持されました。

  • ※視力の維持:ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の低下が15文字未満
■52週目(PPS)および96週目(FAS)に視力が維持された患者の割合(LOCF)
52週目(PPS)および96週目(FAS)に視力が維持された患者の割合(LOCF)
■52週目に視力が維持された患者の群間差(LOCF、PPS)
投与群 ラニビズマブ0.5mg4週ごと アイリーア
2mg
4週ごと
0.5mg
4週ごと
2mg
8週ごと
VIEW1
試験
  n=269 n=285 n=270 n=265
視力が維持された患者:
例数(%)
254
(94.4)
271
(95.1)
259
(95.9)
252
(95.1)
群間差 (95.1%信頼区間)a) -0.7
(-4.4-3.1)
-1.5
(-5.1-2.1)
-0.7
(-4.5-3.1)
VIEW2
試験
  n=269 n=274 n=268 n=270
視力が維持された患者:
例数(%)
254
(94.4)
262
(95.6)
258
(96.3)
258
(95.6)
群間差 (95%信頼区間)a) -1.2
(-4.9-2.5)
-1.8
(-5.4-1.7)
-1.1
(-4.8-2.6)
併合
解析
  n=538 n=559 n=538 n=535
視力が維持された患者:
例数(%)
508
(94.4)
533
(95.4)
517
(96.1)
510
(95.3)
調整済群間差
(95%信頼区間)b)
-0.9
(-3.5-1.7)
-1.7
(-4.2-0.9)
-0.9
(-3.5-1.7)

a)ラニビズマブ投与群-各アイリーア投与群(信頼区間は正規近似を用いた)
b)ラニビズマブ投与群-各アイリーア投与群(試験を層としたCMH型の重みを用いて調整した)

LOCF(last observation carried forward):最終評価スコア外挿法

(2)視力の改善(52週:副次評価項目、96週:探索的評価項目)

52週目に視力が改善した患者の割合は、VIEW1試験、VIEW2試験、および併合解析において、投与群間および試験間で一貫した結果が得られ、ラニビズマブ投与群とすべてのアイリーア投与群の群間に大きな違いは認められませんでした。併合解析において視力が改善した患者の割合は、アイリーア2mg8週ごと投与群では31.0%、ラニビズマブ投与群では32.4%(群間差1.5%、95%信頼区間:-6.8-3.8%)であり、この改善効果は96週目においても維持されました。併合解析の52週目におけるアイリーア2mg8週ごと投与群の平均投与回数は7.6回で、ラニビズマブ投与群は12.3回でした。
※視力の改善:ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の増加が15文字以上

■52週目および96週目に視力が改善した患者の割合(LOCF、FAS)
52週目および96週目に視力が改善した患者の割合(LOCF、FAS)

(3)最高矯正視力(52週:副次評価項目、96週:探索的評価項目)

VIEW1試験、VIEW2試験、および併合解析においてすべての投与群で1週目から最高矯正視力の改善が認められ、改善した視力は52週目まで維持されました。併合解析における52週目のベースライン値からの最高矯正視力の平均変化量は、アイリーア2mg8週ごと投与群で8.4文字であり、ラニビズマブ投与群(8.7文字)に対する有意差は認められませんでした(ANCOVA)。また、52週目に得られた視力の改善は96週目までおおむね維持されました。
VIEW1試験では、アイリーアの2mg4週ごと投与群でラニビズマブ投与群に対する有意差(p=0.0054:ANCOVA)が認められましたが、その他のアイリーア投与群ではラニビズマブ投与群と同様でした。VIEW2試験の2mg4週ごと投与群では少ない文字数の変化が確認されましたが、VIEW1試験では2mg4週ごと投与群が最大の改善を示しました。しかし、VIEW2試験の2mg4週ごと投与群の文字数は、データのばらつきによる可能性があり、臨床的な意義を示すものではないと考えられました。

■最高矯正視力文字数の変化量の推移(LOCF、FAS)
最高矯正視力文字数の変化量の推移(LOCF、FAS)

形態学的評価

(1)CNV病変面積(52週:副次評価項目、96週:探索的評価項目)

FAにより評価したCNV病変面積の変化量は、VIEW1試験、VIEW2試験、および併合解析においてほぼ同様の結果が得られ、CNV病変面積は52週目の評価時点までにすべての投与群で減少しました。併合解析においてアイリーア2mg8週ごと投与群では-4.3mm2、ラニビズマブ投与群では-4.2mm2であり、投与群間に大きな違いは認められませんでした。また、52週目で認められたCNV病変面積の減少は、すべての投与群で96週目まで維持されました。

■ベースライン値からのCNV病変面積の変化量(LOCF、FAS)
ベースライン値からのCNV病変面積の変化量(LOCF、FAS)
  • ※VIEW2試験において、92週目に再投与が行われた患者では、100週目の結果を最終評価として用いた

(2)中心網膜厚(CRT)(52週:追加評価項目、96週:探索的評価項目)

VIEW1試験、VIEW2試験、および併合解析では類似した結果が得られ、OCTによるCRTは、すべての投与群において初回投与後の最初の評価時点である4週目から平均で80µm以上減少し、52週目の平均CRT値はベースライン値のほぼ1/2でした。アイリーア2mg8週ごと投与群の52週目におけるCRTのベースライン値からの変化量は-128.2~-149.2µmであり、ラニビズマブ投与群との差は認められませんでした。また、52週目で得られたCRTの減少はすべての投与群で96週目まで維持されました。

■ベースライン値からのCRTの変化量(LOCF、FAS)
ベースライン値からのCRTの変化量(LOCF、FAS)

QOLに関する評価<参考情報>

NEI VFQ-25合計スコア(52週:副次評価項目、96週:探索的評価項目)

VIEW1試験、VIEW2試験、および併合解析において52週目のすべての投与群で、NEI VFQ-25合計スコアに臨床的に意義のある4~6ポイント以上の改善が認められました。52週目のNEI VFQ-25合計スコアおよびサブスコア(近見視力による行動、遠見視力による行動、視覚的自立性)のベースライン値からの変化量において、すべてのアイリーア投与群とラニビズマブ投与群との間に臨床的に意義のある差は認められませんでした。また、52週目で認められたNEI VFQ-25合計スコアの改善は96週目においても維持されました。

■ベースライン値からのNEI VFQ-25合計スコアの変化量(LOCF、FAS)
ベースライン値からのNEI VFQ-25合計スコアの変化量(LOCF、FAS)
  • ※VIEW2試験において、92週目に再投与が行われた患者では、100週目の結果を最終評価として用いた

安全性(2年間の有害事象発現率)

国内外で実施された第Ⅲ相試験[2試験の併合解析(2年間)]において、すべての有害事象はアイリーア投与群で1,824例中1,744例(95.6%)、ラニビズマブ投与群で595例中567例(95.3%)に認められました。そのうち眼にみられた有害事象はアイリーア投与群で1,548例(84.9%)、ラニビズマブ投与群で523例(87.9%)であり、全身性の有害事象はアイリーア投与群で1,542例(84.5%)、ラニビズマブ投与群で494例(83.0%)でした。
試験眼にみられた試験薬に関連する有害事象はアイリーア投与群で1,824例中123例(6.7%)、ラニビズマブ投与群で595例中44例(7.4%)に、投与手技に関連する有害事象はアイリーア投与群で823例(45.1%)、ラニビズマブ投与群で294例(49.4%)に認められました。
副作用は、アイリーア投与群で1,824例中896例(49.1%)、ラニビズマブ投与群で595例中311例(52.3%)に認められました。主な副作用は、アイリーア投与群で結膜出血480例(26.3%)、眼痛158例(8.7%)、眼圧上昇89例(4.9%)、ラニビズマブ投与群で結膜出血171例(28.7%)、眼痛54例(9.1%)、眼圧上昇39例(6.6%)などでした。

※投与手技に起因する有害事象を含む

VIEW1試験

  アイリーアa)(n=911) ラニビズマブ(n=304)
すべての有害事象 880(96.6) 297(97.7)
眼に関連する有害事象 807(88.6) 280(92.1)
試験眼の有害事象 756(83.0) 264(86.8)
試験薬に関連する有害事象 30(3.3) 19(6.3)
投与手技に関連する有害事象 505(55.4) 189(62.2)
試験眼の重篤な有害事象 23(2.5) 15(4.9)
試験薬に関連する有害事象 1(0.1)※1 2(0.7)※2
投与手技に関連する有害事象 5(0.5) 7(2.3)
全身性の有害事象 795(87.3) 271(89.1)
試験薬に関連する有害事象 8(0.9) 2(0.7)
全身性の重篤な有害事象 248(27.2) 94(30.9)
試験薬に関連する有害事象 1(0.1)※3 0(0.0)
APTC定義による動脈血栓塞栓事象b) 33(3.6) 12(3.9)
非致死性心筋梗塞 12(1.3) 8(2.6)
非致死性脳卒中 8(0.9) 3(1.0)
血管死 13(1.4) 2(0.7)

発現例数(発現率%)

※1 白内障
※2 視力低下、偽眼内炎(各1例)
※3 脳血管発作
※本試験において、試験薬に関連する投与中止に至った有害事象は、ラニビズマブ投与群の1例に偽眼内炎が認められた

VIEW2試験

  アイリーアa)(n=913) ラニビズマブ(n=291)
すべての有害事象 864(94.6) 270(92.8)
眼に関連する有害事象 741(81.2) 243(83.5)
試験眼の有害事象 669(73.3) 222(76.3)
試験薬に関連する有害事象 93(10.2) 25(8.6)
投与手技に関連する有害事象 318(34.8) 105(36.1)
試験眼の重篤な有害事象 42(4.6) 11(3.8)
試験薬に関連する有害事象 4(0.4)※1 1(0.3)※2
投与手技に関連する有害事象 8(0.9) 4(1.4)
全身性の有害事象 747(81.8) 223(76.6)
試験薬に関連する有害事象 34(3.7) 8(2.7)
全身性の重篤な有害事象 189(20.7) 52(17.9)
試験薬に関連する有害事象 9(1.0)※3 0(0.0)
APTC定義による動脈血栓塞栓事象b) 27(3.0) 7(2.4)
非致死性心筋梗塞 13(1.4) 4(1.4)
非致死性脳卒中 5(0.5) 2(0.7)
血管死 11(1.2) 1(0.3)

発現例数(発現率%)

  • ※1 網膜出血、視力低下、網膜色素上皮裂孔、白内障(各1例)
  • ※2 網膜色素上皮裂孔
  • ※3 脳血管発作*(3例)、一過性脳虚血発作、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、心筋梗塞、虚血性脳卒中*、腎不全(各1例)
  • *脳血管発作の1例と、虚血性脳卒中は死亡に至る有害事象であった。
  • ※本試験において、試験薬に関連する投与中止に至った有害事象は、アイリーア投与群の3例に脳血管発作*が認められ、黄斑変性、視力低下、網膜出血、薬疹、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、虚血性脳卒中、腎不全、歩行障害*、会話障害*が各1例に認められた。
  • *脳血管発作の1例と歩行障害および会話障害は同一症例

併合解析

  アイリーアa)(n=1,824) ラニビズマブ(n=595)
すべての有害事象 1,744(95.6) 567(95.3)
眼に関連する有害事象 1,548(84.9) 523(87.9)
試験眼の有害事象 1,425(78.1) 486(81.7)
試験薬に関連する有害事象 123(6.7) 44(7.4)
投与手技に関連する有害事象 823(45.1) 294(49.4)
試験眼の重篤な有害事象 65(3.6) 26(4.4)
試験薬に関連する有害事象 5(0.3) 3(0.5)
投与手技に関連する有害事象 13(0.7) 11(1.8)
全身性の有害事象 1,542(84.5) 494(83.0)
試験薬に関連する有害事象 42(2.3) 10(1.7)
全身性の重篤な有害事象 437(24.0) 146(24.5)
試験薬に関連する有害事象 10(0.5) 0(0.0)
APTC定義による動脈血栓塞栓事象b) 60(3.3) 19(3.2)
非致死性心筋梗塞 25(1.4) 12(2.0)
非致死性脳卒中 13(0.7) 5(0.8)
血管死 24(1.3) 3(0.5)

発現例数(発現率%)

a)アイリーア2mg4週ごと、0.5mg4週ごと、2mg8週ごと投与群の3群合算により検討
b)すべての有害事象のうち、APTC(Antiplatelet Trialists' Collaboration)定義により判定された動脈血栓塞栓事象

バイエル薬品社内資料[海外第Ⅲ相試験:VIEW1試験(外国人)]承認時評価資料 EYL0564
バイエル薬品社内資料[日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:VIEW2試験]承認時評価資料 EYL0563
バイエル薬品社内資料[VIEW1、VIEW2試験併合解析、2年間]承認時評価資料 EYL0565
バイエル薬品社内資料[VIEW2試験日本人部分集団解析、2年間]承認時評価資料 EYL0566

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