アイリーアの有効性・安全性

mCNV

日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:MYRROR試験1)
(偽注射に対する優越性の検証)

1)バイエル薬品社内資料[日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:MYRROR試験]承認時評価資料

MYRROR試験は、病的近視における脈絡膜新生血管(mCNV)を有する患者を対象に、アイリーアの有効性と安全性を検討する目的で実施されました。滲出型加齢黄斑変性(AMD)患者を対象とした海外第Ⅱ相試験(CLEAR-ITⅡ試験)および糖尿病黄斑浮腫(DME)患者を対象とした海外第Ⅱ相試験(706試験)の結果、ならびに他のVEGF阻害剤(ベバシズマブ、ラニビズマブ)のmCNVにおける臨床研究報告を参考に、アイリーアの用法・用量を「2mgを4週ごとに硝子体内投与する」と設定し、アイリーアの偽注射に対する優越性を検証しました。

【実施地域】

日本、韓国、台湾、香港、シンガポールの5ヵ国・地域、20施設

試験概要

目的 mCNVを有する患者を対象に、アイリーアの有効性について偽注射に対する優越性を検証するとともに、安全性についても検討する
試験対象 mCNVを有する患者122例(うち日本人:90例)
[主な選択基準]
  • 病的近視における活動性の中心窩下または傍中心窩の脈絡膜新生血管を有する18歳以上の男女
  • 眼軸長26.5mm以上、または-6D(ディオプター)以上の近視
  • 試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力が20/40~20/200(文字数で73~35)など
[主な除外基準]
  • 試験眼に病的近視以外の原因によるCNVを認める、または既往歴がある
  • 試験眼に他の治験薬、汎網膜光凝固術、レーザー温熱療法、光線力学的療法(PDT)による治療歴を有する
  • いずれかの眼にVEGF阻害剤による治療歴または全身性のVEGF阻害剤の治療歴を有する、あるいは過去3ヵ月以内に副腎皮質ステロイド剤の眼内または眼周囲注射による治療歴を有する
  • 過去6ヵ月以内に脳血管障害または心筋梗塞の既往を有する など
試験デザイン 無作為化二重遮蔽偽注射対照比較試験
投与方法 対象患者を、アイリーア群および偽注射群の2群に無作為に割り付けた。
アイリーア群は、アイリーア2mgを単回投与後、44週目まで4週ごとに再投与基準に従いアイリーア2mgの再投与または偽注射を行った。偽注射群は、偽注射を単回投与後、20週目まで4週ごとに偽注射を繰り返し、24週目にアイリーア2mgを単回投与後、44週目まで4週ごとに再投与基準に従いアイリーア2mgの再投与または偽注射を行った。
投与方法
[再投与基準]
以下の基準のうち1項目以上を満たす:
  • 最高矯正視力文字数が前回の検査から5文字以上低下
  • 中心網膜厚(CRT)が前回の検査よりも50μm超増加
  • 新規または遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剝離
  • 新規または遷延性の脈絡膜新生血管または出血
  • 治験担当医師の印象および/または標準医療の診断から、投与が必要と考えられる場合
主な有効性
評価項目
  • 主要評価項目: 24週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量
  • 副次的評価項目: 24週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合
  • 探索的評価項目: 24週目および48週目までの各観察時点における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
    5、10または15文字以上の視力改善または視力低下がみられた患者の割合
    24週目および48週目におけるCRTのベースラインからの変化量、CNV病変サイズのベースラインからの変化量
    FAによる蛍光漏出量のベースラインからの変化量
    NEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの変化量 など
解析計画
  • 検証的な解析 主要評価項目(FAS):
    アイリーア投与群の偽注射群に対する優越性の検証
    副次的評価項目(FAS):
    同上。ただし主要評価項目で優越性が示された場合に限り検討
  • 探索的な解析 探索的評価項目(FAS):
    部分集団解析:日本人集団においても解析を行う。
    ※検定結果はすべて参考値として示す。

mCNV(myopic choroidal neovascularization):病的近視における脈絡膜新生血管
FAS(full analysis set):最大の解析対象集団
FA(fluorescein angiography):フルオレセイン蛍光眼底造影
NEI VFQ-25(National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire):米国国立眼病研究所の25項目からなる視覚機能についてのアンケート

  • 偽注射:硝子体内注射と同じ処置を行うが、注射の代わりに針のない注射シリンジを局所麻酔下で眼球に押し付ける方法

病的近視における脈絡膜新生血管の用法・用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として1回あたり2mg(0.05mL)を硝子体内投与する。投与間隔は、1ヵ月以上あけること。

試験対象例数と各群の患者の内訳

試験対象例数と各群の患者の内訳

※ 偽注射群では24週目以降アイリーア投与

患者背景および特性(FAS)

項目 項目偽注射群
(n=31)
アイリーア群
(n=90)
合計
(n=121)
性別:例数(%) 女性 27(87.1) 65(72.2) 92(76.0)
男性 4(12.9) 25(27.8) 29(24.0)
人種:例数(%) アジア人 31(100) 90(100) 121(100)
国:例数(%) 日本 23(74.2) 67(74.4) 90(74.4)
年齢(歳):平均値±標準偏差 57.5±12.1 58.5±13.7 58.2±13.3
最高矯正視力文字数:平均値±標準偏差 56.6±8.9 56.4±9.8 56.5±9.5
CRT(μm):平均値±標準偏差 354.2±107.2 349.7±91.3 350.9±95.2
CNV病変の位置:例数 (%) 中心窩下 20(64.5) 54(60.0) 74(61.2)
≦200μm
(傍中心窩)
11(35.5) 35(38.9) 46(38.0)
>200μm
(中心窩外)
0 1(1.1) 1(0.8)
CNV病変サイズ(DA):
平均値±標準偏差
0.3334±0.3413 0.4086±0.5028 0.3894±0.4666
眼軸長(mm):平均値±標準偏差 28.610±1.696 28.791±1.524 28.745±1.564
屈折度(ディオプター):
平均値±標準偏差
-8.161±6.138 -8.064±5.563 -8.089±5.690
mCNV罹病期間(月):
平均値±標準偏差
5.90±17.07 4.85±14.58 5.12±15.19
mCNV罹病期間:例数(%) 2ヵ月未満 24(77.4) 73(81.1) 97(80.2)
2ヵ月以上 7(22.6) 17(18.9) 24(19.8)
FAによる漏出面積(DA):
平均値±標準偏差
0.6867±0.5563 0.7005±0.6830 0.6970±0.6507

視力評価

(1)視力の変化

24週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、アイリーア群では12.1文字増加したのに対し、偽注射群では2.0文字低下し、アイリーア群の偽注射群に対する優越性が検証されました(主要評価項目)。また、48週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、アイリーア群では13.5文字、偽注射群では3.9文字の増加で、48週目においてもアイリーア群が偽注射群を有意に上回っていました。最高矯正視力文字数は、アイリーア群では24週以降もわずかな改善が認められ、48週目まで維持されましたが、偽注射群では24週目のアイリーア投与開始以降、改善傾向は認められたものの、アイリーア群ほどの改善は得られませんでした。

■最高矯正視力文字数の平均変化量の推移(LOCF、FAS)
最高矯正視力文字数の平均変化量の推移(LOCF、FAS)
ベースライン 24週 48週
実測値
(文字、
平均値±標準偏差)
実測値
(文字、
平均値±標準偏差)
調整済
平均変化量の
群間差
(95%信頼区間) ※1,2
実測値
(文字、
平均値±標準偏差)
調整済
平均変化量の
群間差
(95%信頼区間) ※1,2
偽注射群
(n=31)
56.6±8.9 54.6±9.8 14.1
(10.8, 17.4)
60.5±14.4 9.5
(5.4, 13.7)
アイリーア群
(n=90)
56.4±9.8 68.5±10.8 69.9±11.1

  • ※1 投与群および国を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
  • ※2 アイリーア群-偽注射群

(2)視力の改善

24週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合は、アイリーア群では38.9%、偽注射群では9.7%で、アイリーア群が偽注射群を有意に上回っていました(副次的評価項目)。48週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合はアイリーア群では50.0%でした。24週目にアイリーアの投与が開始された偽注射群でも29.0%の患者で視力改善が得られましたが、48週目においてもアイリーア群が偽注射群を有意に上回っていました。

■15文字以上の視力改善がみられた患者の割合(LOCF、FAS)
15文字以上の視力改善がみられた患者の割合(LOCF、FAS)
  24週 48週
調整済群間差(95%信頼区間)※3 29.2(14.4, 44.0) 21.0(1.9, 40.1)

  • ※1 24週目以降アイリーア投与
  • ※2 国で調整した両側CMH検定
  • ※3 アイリーア群-偽注射群(国を層としたCMH型の重みを用いて調整した)

形態学的評価

(1)中心網膜厚(CRT)の変化

アイリーア群のCRTは、4週目までにベースラインから70μm以上減少し、その後48週目まで維持されました。
一方、偽注射群のCRTには24週目までほとんど変化はみられませんでしたが、24週目のアイリーア投与開始以降32週目までに大きく減少し、その後48週目まで維持されました。24週目のCRTの平均変化量には両群間に有意差が認められました。

■CRTの平均変化量の推移(LOCF、FAS):探索的評価項目
CRTの平均変化量の推移(LOCF、FAS)
  ベースライン 24週 48週
実測値
(μm、平均値)
実測値
(μm、平均値)
調整済
平均変化量の
群間差
(95%信頼区間)※1,2
実測値
(μm、平均値)
調整済
平均変化量の
群間差
(95%信頼区間)※1,2
偽注射群
(n=31)
354.2 350.0 -77.9
(-108.9, -46.9)
297.5 -29.3
(-60.4, 1.8)
アイリーア群
(n=90)
349.7 270.6 266.6

※1 投与群および国を固定効果、CRTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
※2 アイリーア群-偽注射群

(2)脈絡膜新生血管(CNV)病変サイズの変化

アイリーア群のCNV病変サイズは、24週目にはベースラインに比べ大きく減少し、その後48週目まで維持されました。一方、偽注射群のCNV病変サイズは、24週目にベースラインに比べ約2倍に増加しましたが、アイリーアの投与開始により48週目にはベースラインとほぼ同サイズまで回復しました。 CNV病変サイズのベースラインからの平均変化量は、24週目、48週目ともアイリーア群が偽注射群を有意に上回っていました。

■CNV病変サイズの平均変化量(LOCF、FAS):探索的評価項目
CNV病変サイズの平均変化量(LOCF、FAS)
  ベースライン 24週
実測値
(DA、平均値)
実測値
(DA、平均値)
調整済平均変化量の
群間差
(95%信頼区間)※2,3
偽注射群(n=30) 0.3401 0.6408 -0.4808
(-0.5990, -0.3626)
アイリーア群(n=82) 0.4346 0.2112
  ベースライン 48週
実測値
(DA、平均値)
実測値
(DA、平均値)
調整済平均変化量の
群間差
(95%信頼区間)※2,3
偽注射群(n=30) 0.3401 0.3290 -0.1346
(-0.2525, -0.0167)
アイリーア群(n=85) 0.4216 0.2221

※1 24週目以降アイリーア投与
※2 投与群および国を固定効果、CNV病変サイズのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
※3 アイリーア群-偽注射群

(3)フルオレセイン蛍光眼底造影(FA)による蛍光漏出量の変化

アイリーア群のFAによる蛍光漏出量は、24週目にはベースラインに比べ大きく減少し、その後48週目まで維持されました。一方、偽注射群では、24週目には増加がみられましたが、アイリーアの投与開始により48週目にはベースラインよりも減少しました。FAによる蛍光漏出量のベースラインからの平均変化量は、24週目、48週目ともアイリーア群が偽注射群を有意に上回っていました。

■FAによる蛍光漏出量の平均変化量(LOCF、FAS):探索的評価項目
FAによる蛍光漏出量の平均変化量(LOCF、FAS)
ベースライン 24週
実測値
(DA、平均値)
実測値
(DA、平均値)
調整済平均変化量の
群間差
(95%信頼区間) ※2,3
偽注射群(n=30) 0.7063 0.9157 -0.6648
(-0.8056, -0.5239)
アイリーア群(n=82) 0.7424 0.2681
ベースライン 48週
実測値
(DA、平均値)
実測値
(DA、平均値)
調整済平均変化量の
群間差
(95%信頼区間) ※2,3
偽注射群(n=30) 0.7063 0.5381 -0.3036
(-0.4446, -0.1627)
アイリーア群(n=85) 0.7232 0.2411

※1 24週目以降アイリーア投与
※2 投与群および国を固定効果、FAによる蛍光漏出量のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
※3 アイリーア群-偽注射群

QOLに関する評価<参考情報>

NEI VFQ-25合計スコア

アイリーア群のNEI VFQ-25合計スコアは、24週目に3.14ポイント、48週目に4.47ポイント改善し、改善が維持されていました。一方、偽注射群では24週目にアイリーアの投与が開始されましたが、48週目においてもベースラインから2.25ポイント低下していました。NEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの平均変化量は、24週目、48週目ともアイリーア群が偽注射群を有意に上回っていました。

■NEI VFQ-25合計スコアの平均変化量(LOCF、FAS):探索的評価項目
NEI VFQ-25合計スコアの平均変化量(LOCF、FAS)
  ベースライン 24週 48週
実測値
(ポイント、平均値)
実測値
(ポイント、平均値)
調整済平均変化量の
群間差
(95%信頼区間)※2,3
実測値
(ポイント、平均値)
調整済平均変化量の
群間差
(95%信頼区間)※2,3
偽注射群
(n=31)
72.73 70.14 5.21
(1.25, 9.18)
70.48 6.21
(2.01,10.42)
アイリーア群
(n=89)
70.72 73.86 75.19

※1 24週目以降アイリーア投与
※2 投与群および国を固定効果、NEI VFQ-25合計スコアのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
※3 アイリーア群-偽注射群

安全性(48週間の有害事象発現率)

MYRROR試験(48週間)において、すべての有害事象はアイリーア群で91例中64例(70.3%)、偽注射群で31例中18例(58.1%)に認められました。 そのうち、眼にみられた有害事象はアイリーア群で34例(37.4%)、偽注射群で12例(38.7%)であり、全身性の有害事象はアイリーア群で53例(58.2%)、偽注射群で12例(38.7%)でした。また、試験眼にみられた試験薬に関連する有害事象はアイリーア群で6例(6.6%)、偽注射群で1例(3.2%)に、投与手技に関連する有害事象はアイリーア群で18例(19.8%)、偽注射群で4例(12.9%)に認められました。副作用※1は、アイリーアを投与された116例※2中25例(21.6%)に認められました。主な副作用は、結膜出血10例(8.6%)、点状角膜炎7例(6.0%)、眼痛6例(5.2%)でした。

※1 投与手技に起因する有害事象を含む
※2 アイリーア群91例、偽注射群25例

MYRROR試験

  偽注射群a)
( n=31)
アイリーア群
(n=91)
すべての有害事象 18(58.1) 64(70.3)
眼に関連する有害事象 12(38.7) 34(37.4)
試験眼の有害事象 11(35.5) 29(31.9)
試験薬に関連する有害事象 1(3.2) 6(6.6)
投与手技に関連する有害事象 4(12.9) 18(19.8)
試験眼の重篤な有害事象 0 3(3.3)
試験薬に関連する有害事象 0 1(1.1)
投与手技に関連する有害事象 0 1(1.1)※1
全身性の有害事象 12(38.7) 53(58.2)
試験薬に関連する有害事象 1(3.2) 3(3.3)
全身性の重篤な有害事象 0 4(4.4)
試験薬に関連する有害事象 0 0
APTC定義による動脈血栓塞栓事象b) 0 1(1.1)
非致死性心筋梗塞 0 0
非致死性脳卒中 0 1(1.1)
血管死 0 0

発現例数(発現率%)

  1. a)0~20週目は4週ごとに偽注射を行い、24週目にアイリーアを単回投与後、28~44週目は4週ごとにアイリーア投与または偽注射を行った
  2. b)すべての有害事象のうち、APTC(Antiplatelet Trialists’ Collaboration)定義により判定された動脈血栓塞栓事象


※1 黄斑円孔
※本試験において、試験薬に関連する投与中止に至った有害事象は認められなかった。

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