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臨床試験成績
1)バイエル薬品社内資料[海外第Ⅲ相試験:COPERNICUS試験(外国人)]承認時評価資料
COPERNICUS試験は、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に、アイリーアの有効性と安全性を検討する目的で実施されました。滲出型加齢黄斑変性(AMD)患者を対象とした海外第Ⅱ相試験(CLEAR-IT Ⅱ試験)および国内外で実施された第Ⅲ相試験(VIEW1試験およびVIEW2試験)の結果から、アイリーアの用法・用量を「2mgを4週ごとに硝子体内投与する」と設定し、アイリーアの偽注射に対する優越性を検証しました。
米国、カナダ、インド、イスラエルおよびコロンビアの5ヵ国、55施設
目的 | CRVOに伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に、アイリーアの有効性について偽注射に対する優越性を検証するとともに、安全性についても検討する |
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試験対象 | CRVOに伴う黄斑浮腫を有する患者:189例 |
[主な選択基準]
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試験デザイン | 無作為化二重遮蔽比較試験 |
投与方法 | 対象患者を、アイリーア群(アイリーア2mg投与)および偽注射群の2群に無作為に割り付けた。 1日~20週目は4週ごとにアイリーア投与または偽注射を行った(固定投与期)。24~48週目は、両群ともに4週ごとに評価を行い、再投与基準に従ってアイリーアを投与した〔Extended dosing期(4週ごと診察)〕。52週目以降は、両群ともに12週ごとに評価を行い、再投与基準に従ってアイリーアを投与し、100週目まで評価した〔Extended dosing期(12週ごと診察)〕。 ![]()
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[Extended dosing期の再投与基準] 悪化した場合:
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主な有効性 評価項目 |
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解析計画 |
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FAS(full analysis set):最大の解析対象集団
NEI VFQ-25(National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire):米国国立眼病研究所の25項目からなる視覚機能についてのアンケート
OCT(optical coherence tomography):光干渉断層計
PRP(panretinal photocoagulation):汎網膜光凝固
VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮増殖因子
網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫の用法・用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として1回あたり2mg(0.05mL)を硝子体内投与する。投与間隔は、1ヵ月以上あけること。
※1 Extended dosing期(24~100週目)は、偽注射+アイリーア群
項目 | 偽注射群 (n=73) |
アイリーア群 (n=114) |
合計 (n=187) |
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性別:例数(%) | 女性 | 35(47.9) | 45(39.5) | 80(42.8) |
男性 | 38(52.1) | 69(60.5) | 107(57.2) | |
人種:例数(%) | 白人 | 59(80.8) | 88(77.2) | 147(78.6) |
黒人 | 5(6.8) | 5(4.4) | 10(5.3) | |
アジア人 | 2(2.7) | 7(6.1) | 9(4.8) | |
その他 (不明含む) |
7(9.6) | 14(12.3) | 21(11.2) | |
年齢(歳):平均値±標準偏差 | 67.5±14.3 | 65.5±13.6 | 66.3±13.9 | |
最高矯正視力文字数:平均値±標準偏差 | 48.9±14.4 | 50.7±13.9 | 50.0±14.1 | |
網膜灌流状態: 例数(%) |
非虚血型※ | 50(68.5) | 77(67.5) | 127(67.9) |
虚血型 | 12(16.4) | 17(14.9) | 29(15.5) | |
分類不能 | 11(15.1) | 20(17.5) | 31(16.6) | |
CRT(µm) | 例数 | 69 | 112 | 181 |
平均値±標準偏差 | 672.4±245.3 | 661.7±237.4 | 665.8±239.8 | |
NEI VFQ-25 合計スコア |
例数 | 73 | 114 | 187 |
平均値±標準偏差 | 77.4±16.6 | 77.4±16.2 | 77.4±16.3 | |
CRVO罹病期間 (月) |
例数 | 73 | 113 | 186 |
平均値±標準偏差 | 1.9±2.2 | 2.7±3.1 | 2.4±2.8 | |
CRVO罹病期間: 例数(%) |
2ヵ月未満 | 52(71.2) | 64(56.1) | 116(62.0) |
2ヵ月以上 | 21(28.8) | 49(43.0) | 70(37.4) | |
欠測 | 0 | 1(0.9) | 1(0.5) |
※ 10乳頭面積(Disc Area:DA)未満の毛細血管閉塞と定義。なお、虚血型は10DA以上の毛細血管閉塞と定義
固定投与期直後のExtended dosing期(24~52週目)のアイリーアの平均投与回数は、偽注射+アイリーア群は3.9回、アイリーア群は2.7回でした。
偽注射+アイリーア群 | アイリーア群 | |
---|---|---|
24~52週 | 3.9±2.0(60) | 2.7±1.7(110) |
24~100週 | 7.1±3.4(50)※ | 6.0±3.4(102)※ |
平均値±標準偏差(例数)
※ 100週完了例
24週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合は、アイリーア群56.1%、偽注射群12.3%であり、アイリーア群の偽注射群に対する優越性が検証されました。また、アイリーア群は24週目以降に投与方法が変更され、偽注射+アイリーア群は24週目以降にアイリーアの投与が開始されましたが、52および100週目においても両群間には差がみられました。
アイリーア群-〔偽注射(+アイリーア)〕群 | |||
---|---|---|---|
24週 (主要評価項目) |
52週 (三次評価項目) |
100週 (追加評価項目) |
|
調整済群間差(%) (95%信頼区間)※2 |
44.8 (33.0-56.6) |
25.9 (11.8-40.1) |
26.7 (13.1-40.3) |
p値※1 | <0.0001 | 0.0006 | 0.0003 |
アイリーア群:n=114、偽注射(+アイリーア)群:n=73
24週目の最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、アイリーア群17.3文字、偽注射群-4.0文字であり、両群間に有意差が認められました。また、アイリーア群は24週目以降に投与方法が変更され、偽注射+アイリーア群は24週目以降にアイリーアの投与が開始されましたが、52および100週目の平均変化量においても両群間には差がみられました。
各評価時点における最高矯正視力文字数の実測値(LOCF、FAS) | ||||
---|---|---|---|---|
ベースライン | 24週 | 52週 | 100週 | |
偽注射群※1 | 48.9±14.4 (73) |
44.8±23.8 (73) |
52.7±22.7 (73) |
50.4±23.4 (73) |
アイリーア群 | 50.7±13.9 (114) |
68.0±14.3 (114) |
66.8±18.2 (114) |
63.6±19.4 (114) |
調整済平均変化量 の群間差 (95%信頼区間)※2,3 |
- | 21.7 (17.4-26.0) |
12.7 (7.7-17.7) |
11.8 (6.7-17.0) |
平均値±標準偏差(例数)
24週目のCRTのベースラインからの平均変化量は、アイリーア群-457.2µm、偽注射群-144.8µmであり、両群間に有意差が認められました。また、アイリーア群は24週目以降に投与方法が変更され、偽注射+アイリーア群は24週目以降にアイリーアの投与が開始されており、52および100週目の平均変化量には両群間に明らかな差はみられませんでした。
各評価時点におけるCRTの実測値(µm)(LOCF、FAS) | ||||
---|---|---|---|---|
ベースライン | 24週 | 52週 | 100週 | |
偽注射群※ | 672.4±245.3 (69) |
526.8±294.3 (69) |
283.8±249.3 (69) |
316.5±268.8 (69) |
アイリーア群 | 661.7±237.4 (112) |
204.0±43.4 (113) |
247.7±146.3 (113) |
269.7±176.7 (114) |
調整済平均変化量 の群間差 (95%信頼区間)※2,3 |
- | -311.9 (-389.4--234.4) |
-28.4 (-121.2-64.3) |
-44.6 (-141.8-52.6) |
平均値±標準偏差(例数)
24週目までにいずれかの眼内新生血管へと進行した患者の割合は、アイリーア群0%、偽注射群6.8%であり、両群間に有意差が認められました。また、52週目までに新たな眼内新生血管の発現はみられませんでしたが、100週目にはアイリーア群5.3%、偽注射+アイリーア群11.0%に認められました。
眼内新生血管へと進行した患者:例数(%) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
24週 (二次評価項目) |
52週 (三次評価項目) |
100週 (追加評価項目) |
||||
偽注射群 (n=73) |
アイリーア群 (n=114) |
偽注射+ アイリーア群 (n=73) |
アイリーア群 (n=114) |
偽注射+ アイリーア群 (n=73) |
アイリーア群 (n=114) |
|
眼内新生血管へと 進行した患者 |
5 (6.8) |
0 | 5 (6.8) |
0 | 8 (11.0) |
6 (5.3) |
調整済群間差(%) (95%信頼区間)※1 |
-6.8 (-12.4−-1.2) |
-6.8 (-12.4−-1.2) |
- | |||
p値※2 | 0.0059 | 0.0059 | 0.1810 | |||
前眼部の新生血管 | 5 (6.8) |
0 | 5 (6.8) |
0 | 5 (6.8) |
1 (0.9) |
乳頭上新生血管 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 (4.1) |
6 (5.3) |
その他の網膜新生血管 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
PRP施行※3 | 4 (5.5) |
0 | 4 (5.5) |
0 | 4 (5.5) |
0 |
PRP(panretinal photocoagulation):汎網膜光凝固
24週目のNEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの平均変化量は、アイリーア群7.2ポイント、偽注射群0.8ポイントであり、両群間に有意差が認められました。また、アイリーア群は24週目以降に投与方法が変更され、偽注射+アイリーア群は24週目以降にアイリーアの投与が開始されており、52および100週目の平均変化量には両群間に明らかな差はみられませんでした。
アイリーア群-〔偽注射(+アイリーア)〕群 | |||
---|---|---|---|
24週 | 52週 | 100週 | |
調整済平均変化量の群間差 (95%信頼区間)※ |
6.3 (2.6-9.9) |
2.4 (-1.4-6.2) |
2.7 (-2.0-7.3) |
アイリーア群の15文字以上の視力改善がみられた患者は、ベースラインの網膜灌流状態のいずれの分類においても、偽注射群よりも多くみられました。また、偽注射+アイリーア群では、いずれの分類においても、52週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合は、24週目よりも増加していました。
ベースラインの網膜灌流状態 | 投与群 | 24週 | 52週 | ||
---|---|---|---|---|---|
例数 (%) |
群間差(%) (95%信頼区間)※ |
例数 (%) |
群間差(%) (95%信頼区間)※ |
||
非虚血型 | 偽注射 (+アイリーア)群 (n=50) |
8 (16.0) |
43.7 | 15 (30.0) |
29.7 |
アイリーア群 (n=77) |
46 (59.7) |
(26.7-58.8) | 46 (59.7) |
(12.2-46.0) | |
虚血型 | 偽注射 (+アイリーア)群 (n=12) |
0 | 41.2 | 5 (41.7) |
11.3 |
アイリーア群 (n=17) |
7 (41.2) |
(4.6-70.6) | 9 (52.9) |
(-26.2-46.3) | |
分類不能 | 偽注射 (+アイリーア)群 (n=11) |
1 (9.1) |
55.9 | 2 (18.2) |
31.8 |
アイリーア群 (n=20) |
13 (65.0) |
(19.2-83.3) | 10 (50.0) |
(-6.2-63.7) |
※ アイリーア群-〔偽注射(+アイリーア)〕群(信頼区間は正確な方法を用いた)
アイリーア群の最高矯正視力文字数は、ベースラインの網膜灌流状態のいずれの分類においても、偽注射群よりも増加していました。また、偽注射+アイリーア群では、いずれの分類においても、52週目の最高矯正視力文字数の変化量は、24週目よりも増加していました。
ベースライン の網膜灌流 状態 |
投与群 | ベース ライン |
24週 | 52週 | ||
---|---|---|---|---|---|---|
平均値 | 変化量※1 | 調整済群間差 (95%信頼区間)※2 |
変化量※1 | 調整済群間差 (95%信頼区間)※2 |
||
非虚血型 | 偽注射 (+アイリーア)群 (n=50) |
51.9 | -4.8 ±19.7 |
22.3 | 2.9 ±18.3 |
13.7 |
アイリーア群 (n=77) |
53.4 | 17.1 ±12.7 |
(17.0-27.6) | 16.3 ±17.1 |
(7.6-19.8) | |
虚血型 | 偽注射 (+アイリーア)群 (n=12) |
45.9 | 1.5 ±11.5 |
11.4 | 9.2 ±11.9 |
3.1 |
アイリーア群 (n=17) |
44.1 | 13.3 ±12.6 |
(0.5-22.4) | 12.8 ±22.8 |
(-9.5-15.8) | |
分類不能 | 偽注射 (+アイリーア)群 (n=11) |
38.4 | -6.5 ±15.1 |
29.6 | 2.3 ±16.6 |
18.3 |
アイリーア群 (n=20) |
45.5 | 21.6 ±12.7 |
(18.6-40.6) | 18.7 ±12.7 |
(5.6-31.0) |
COPERNICUS試験では、100週目において、すべての有害事象はアイリーア群で114例中112例(98.2%)、偽注射+アイリーア群で74例中70例(94.6%)に認められました。そのうち、眼にみられた有害事象はアイリーア群で103例(90.4%)、偽注射+アイリーア群で65例(87.8%)であり、全身性の有害事象はアイリーア群で88例(77.2%)、偽注射+アイリーア群で60例(81.1%)でした。また、試験眼にみられた試験薬に関連する有害事象はアイリーア群で3例(2.6%)、偽注射+アイリーア群で5例(6.8%)に、投与手技に関連する有害事象はアイリーア群で45例(39.5%)、偽注射+アイリーア群で21例(28.4%)に認められました。副作用※1は、アイリーアを投与された171例※2中64例(37.4%)に認められました。主な副作用は、結膜出血29例(17.0%)、眼痛17例(9.9%)でした。
偽注射群 (n=74) |
偽注射+ アイリーア群a) (n=74) |
アイリーア群 (n=114) |
|
---|---|---|---|
0~24週 | 0~100週 | ||
すべての有害事象 | 62(83.8) | 70(94.6) | 112(98.2) |
眼に関連する有害事象 | 51(68.9) | 65(87.8) | 103(90.4) |
試験眼の有害事象 | 50(67.6) | 63(85.1) | 100(87.7) |
試験薬に関連する有害事象 | 2(2.7) | 5(6.8) | 3(2.6) |
投与手技に関連する有害事象 | 14(18.9) | 21(28.4) | 45(39.5) |
試験眼の重篤な有害事象 | 10(13.5) | 12(16.2) | 10(8.8) |
試験薬に関連する有害事象 | 0 | 1(1.4)※1 | 1(0.9)※2 |
投与手技に関連する有害事象 | 0 | 0 | 2(1.8) |
全身性の有害事象 | 38(51.4) | 60(81.1) | 88(77.2) |
試験薬に関連する有害事象 | 1(1.4)※3 | 1(1.4)※3 | 1(0.9) |
全身性の重篤な有害事象 | 6(8.1) | 19(25.7) | 24(21.1) |
試験薬に関連する有害事象 | 1(1.4) | 1(1.4) | 0 |
APTC定義による動脈血栓塞栓事象b) | 2(2.7) | 2(2.7) | 2(1.8) |
非致死性心筋梗塞 | 0 | 0 | 1(0.9) |
非致死性脳卒中 | 0 | 0 | 1(0.9) |
血管死 | 2(2.7) | 2(2.7) | 0 |
発現例数(発現率%)
a)0~20週目は偽注射を行い、24週目以降はアイリーア投与または偽注射を行った
b)すべての有害事象のうち、APTC(Antiplatelet Trialists' Collaboration)定義により判定された動脈血栓塞栓事象
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