アイリーアの有効性・安全性

 

wAMDに対するアイリーアの有効性・安全性と推奨投与方法

アイリーアはwAMD治療において優れた視力改善効果が確認された唯一のVEGFファミリー阻害薬です
  • wAMDは、高度の視力低下を来す慢性進行性の疾患です。抗VEGF薬が奏効しますが根治療法ではないため、長期の継続治療が必要です。従って、最適な治療目標は、治療初期の視力改善、改善した視力の長期維持、治療負担の軽減の3つとなり、これらを順に目指すことが重要です。特に、再発の繰り返しによる視力低下を避けるためには、「プロアクティブ」な治療継続が推奨されます。
  • アイリーア第Ⅲ相VIEW試験では、視力の維持において、ラニビズマブに対し、少ない投与回数で非劣性が検証されました。また、改善した視力の長期維持、ならびに安全性プロファイルが確認されました1)。この結果から、維持期には、アイリーアの2ヵ月ごと投与による「プロアクティブ療法」を推奨しています。さらにアイリーアでは、各患者ごとに最適な治療間隔を決める特有のTreat and Extendが実践可能であり、網膜専門医グループによるコンセンサスアルゴリズムでは4週単位での投与間隔延長が提唱されています2)
  • また、日本人に多く、wAMDの治療を考える上で重要な疾患サブタイプであるPCVに対しては、「アイリーア単独療法」による優れた有効性が第Ⅲb/IV相PLANET試験において確認されました3)
  • これらアイリーア特有の臨床成績は、他剤と異なるアイリーアのユニークな構造と作用機序(VEGF-A阻害活性の強さ4)、効果持続期間の長さ5)、PlGFを含めた幅広いVEGFファミリーに対する効果4))によるものと推察されます。

1)バイエル薬品社内資料:承認時評価資料
2)Koh A et al.: Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017; 6: 296-302
3)Lee WK et al. :JAMA Ophthalmol. 2018 May 2. [Epub ahead of print]
4)Papadopoulos N, et al.:Angiogenesis. 2012; 15: 171-185
5)Stewart MW, et al.:Br J Ophthalmol. 2008; 92: 667-668

wAMDは、高度の視力低下を来す慢性進行性の疾患です
抗VEGF薬が奏効しますが根治療法ではないため、長期の継続治療が必要です

wAMDの病態進行プロセスと抗VEGF薬による治療概念図

wAMDの病態進行プロセスと抗VEGF薬による治療概念図

監修:東京女子医科大学 眼科学講座 教授・講座主任 飯田 知弘 先生

wAMDは、再発を繰り返すことで視細胞に「不可逆的な変化」が生じると考えられています

再発の繰り返しによって生じる不可逆的変化

再発の繰り返しによって生じる不可逆的変化

監修:東京女子医科大学 眼科学講座 教授・講座主任 飯田 知弘 先生

治療方法に関する規定のない実臨床下のリアクティブ投与では、
十分な視力維持ができないことが示唆されています

CATT試験/追跡試験における抗VEGF薬投与後の平均視力の推移1)(主要評価項目)(海外データ)

CATT試験/追跡試験における抗VEGF薬投与後の平均視力の推移(主要評価項目)(海外データ)
  • wAMDは慢性疾患であり、長期にわたる治療継続が必須です。
  • CATT試験開始から5年後までの視力の維持をみてみると、積極的な治療(毎月投与/厳格なPRN投与)を行った初期の2年間においては、改善した視力は概ね維持されていました1)
  • 視力改善は、使用薬剤・投与方法についての規定のない実臨床下で治療を行った3年目以降は維持することができませんでした1)

臨床試験から実臨床に移行した時の治療成績の推移の検討を意図したもので
特定の薬剤の有効性について説明することが目的ではありません

1)Adapted from Ophthalmology, 123, Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials(CATT) Research Group, et al., Five-Year Outcomes with Anti-Vascular
Endothelial Growth Factor Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration, 1751-1761., Copyright(2016), with permission from Elsevier.

「プロアクティブ」な治療の継続は、初期の視力改善と
その後の長期の視力維持につながることが示されていますVIEW1試験 VIEW2試験

海外第Ⅲ相試験(VIEW1試験)および
日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験(VIEW2試験)

最高矯正視力文字数の変化量の推移(52週:副次評価項目、96週:探索的評価項目、LOCF、FAS)

最高矯正視力文字数の変化量の推移(52週:副次評価項目、96週:探索的評価項目、LOCF、FAS)

【主要評価項目の結果】52週目に視力が維持(最高矯正視力文字数の低下が15文字未満)された患者の割合(併合解析)は、ラニビズマブ0.5mg 4週ごと投与群では94.4%、アイリーア2mg4週ごと投与群では95.4%、アイリーア0.5mg4週ごと投与群では96.1%、アイリーア2mg8週ごと投与群では95.3%でした。

LOCF:欠測値を欠測前の最後の測定値を用いて補完する方法  FAS:最大の解析対象集団
※ 12週ごとに1回投与を基本とするが、モニタリングで再投与基準に合致した場合には、4週または8週での投与も可。

バイエル薬品社内資料:承認時評価資料

安全性VIEW1試験 VIEW2試験

有害事象・副作用(2年間※52週~96週の探索的試験期間を含む

有害事象・副作用(2年間※)※52週~96週の探索的試験期間を含む

発現例数(発現率%)

a)アイリーア2mg4週ごと、0.5mg4週ごと、2mg8週ごと投与群の3群合算により検討
b)すべての有害事象のうち、APTC(Antiplatelet Trialists' Collaboration)定義により判定された動脈血栓塞栓事象

副作用:
併合解析(2年間)において、アイリーア投与群に割り付けられた1,824例(8週ごと2mg投与:610例、4週ごと2mg投与:613例、4週ごと0.5mg投与:601例)中896例(49.1%)、ラニビズマブ投与群(4週ごと0.5mg投与)に割り付けられた595例中311例(52.3%)に副作用が認められました。主な副作用は、アイリーア投与群で結膜出血480例(26.3%)、眼痛158例(8.7%)、眼圧上昇89例(4.9%)、ラニビズマブ投与群で結膜出血171例(28.7%)、眼痛54例(9.1%)、眼圧上昇39例(6.6%)でした(投与手技に起因する有害事象を含む)。試験薬に関連する試験眼の重篤な有害事象はアイリーア投与群5例(0.3%)[白内障(2例)、網膜出血、視力低下、網膜色素上皮裂孔(各1例)]、ラニビズマブ投与群3例(0.5%)[視力低下、偽眼内炎、網膜色素上皮裂孔(各1例)]、試験薬に関連する全身性の重篤な有害事象はアイリーア投与群10例(0.5%)[脳血管発作※1(4例)、一過性脳虚血発作、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、心筋梗塞、虚血性脳卒中※1、腎不全(各1例)]に認められました。試験薬に関連する投与中止に至った有害事象はアイリーア投与群では脳血管発作※2(3例)、黄斑変性、視力低下、網膜出血、薬疹、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、虚血性脳卒中、腎不全、歩行障害※2 、会話障害※2が各1例、ラニビズマブ投与群では偽眼内炎が1例認められました。
※1 脳血管発作の1例と、虚血性脳卒中は死亡に至る有害事象でした。
※2 脳血管発作の1例と歩行障害および会話障害は同一症例でした。

バイエル薬品社内資料:承認時評価資料

# 日本におけるラニビズマブの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症に対する承認用法・用量は、「ラニビズマブ(遺伝子組換え)として0.5mg(0.05mL)を1ヵ月毎に連続3ヵ月間(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上の間隔をあけること。」です。

日本におけるアイリーアの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性に対する承認用法・用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、 1ヵ月以上あけること。

日本人に多い疾患サブタイプであるPCVにおいて、
アイリーア単独療法とレスキューPDT併用療法の視力改善効果に
有意な差は認められませんでしたPLANET

日本人を含む第Ⅲb/Ⅳ相国際共同試験(PCVのみを対象としたPLANET試験)

最高矯正視力文字数の変化量の推移(52週:主要評価項目、LOCF、FAS)

最高矯正視力文字数の変化量の推移(52週:主要評価項目、LOCF、FAS)

PDT(Photodynamic therapy):光線力学的療法
※ ベースライン値を共変量とし、投与群、民族、および12週目におけるレスキュー治療適応の有無を固定効果とした共分散分析

JAMA Ophthalmol. Published online May 2, 2018. doi:10.1001/jamaophthalmol. 2018.1804.
Copyright © (2018)American Medical Association. All rights reserved.

安全性PLANET

有害事象(SAF

有害事象(SAF※)

発現例数(発現率%)

※ 安全性解析対象集団

  • 最も発現頻度の高かった有害事象は、アイリーア単独療法群では結膜出血(5.1%)、PDT併用療法群ではドライアイ(5.6%)でした。
  • PDT併用療法群でレスキュー治療が必要と評価された23例中1例(4.3%)で網膜下出血および硝子体出血を伴う視力低下が認められました。なお、本事象はPDTに関連すると評価されています。

JAMA Ophthalmol. Published online May 2, 2018. doi:10.1001/jamaophthalmol. 2018.1804.
Copyright © (2018)American Medical Association. All rights reserved.

wAMDでは患者ごとの再発間隔が異なることが示されており1)、各患者に合わせた適切な投与間隔を調節する「T&E」が、プロアクティブな投与方法として推奨されます

wAMDにおける抗VEGF薬の投与方法

wAMDにおける抗VEGF薬の投与方法

監修:滋賀医科大学医学部 眼科学講座 教授 大路 正人 先生
1)Mantel I et al.: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2013; 251: 697-704

アイリーアのT&Eに関するコンセンサスアルゴリズムでは、
4週単位での投与間隔延長が提唱されています

アジア太平洋地域におけるwAMD管理のためのアイリーアのT&Eに関する推奨治療アルゴリズム:Consensus Panelの報告

アジア太平洋地域におけるwAMD管理のためのアイリーアのT&Eに関する推奨治療アルゴリズム:Consensus Panelの報告

Koh A et al.: Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017; 6: 296-302

コホート試験:CATT試験/追跡試験(海外データ)
〈試験概要〉
目的:
目的滲出型AMD(wAMD)患者に抗VEGF薬を投与し、5年間の治療成績を検証する。
試験デザイン:
コホート試験
対象:
抗VEGF薬の有効性および安全性を比較検討したCATT試験(2年間)に参加し、完了した滲出型AMD患者647例
方法:
CATT試験で無作為割付された各群のプロトコール(毎月投与、毎月投与→PRNへ切り替え、PRN)を3年目以降は解放し、その後の治療方針などは医師の判断に委ねた。CATT試験開始から5年後に追跡調査を行い、視力および形態学的変化を解析した。
主要評価項目:
視力および網膜の形態学的変化
解析計画:
視力変化の検討は、CATT試験中の薬剤、投与レジメン(毎月投与、毎月投与→PRNへ切り替え、PRN)による層別解析により行った。

Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials(CATT) Research Group:Ophthalmology. 2016;123(8):1751-1761

海外第Ⅲ相試験(VIEW1試験)および日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験(VIEW2試験)
〈試験概要〉
目的:
中心窩下CNVを伴う滲出型AMD患者を対象として、アイリーアの有効性についてラニビズマブ0.5mg4週ごと投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性についても検討する。
試験デザイン:
無作為化二重遮蔽実薬対照比較試験
対象:
中心窩下CNVを伴う滲出型AMD患者2,457例
(VIEW1試験:1,217例、VIEW2試験:1,240例(うち日本人:101例))
方法:
対象患者を、アイリーア2mg4週ごと投与(2q4)群、0.5mg4週ごと投与(0.5q4)群、2mg8週ごと投与(2q8)群、およびラニビズマブ0.5mg4週ごと投与群の4群に無作為に割り付け、硝子体内投与を行った。治療開始時は全群4週ごと投与を3回連続行い、その後は各群の投与スケジュールに従い52週目まで投与した。
評価項目:
<主要評価項目>
52週目に視力が維持(ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の低下が15文字未満)された患者の割合
<副次評価項目>
以下の項目の52週目におけるベースラインからの変化量(①最高矯正視力文字数、②視力が改善(最高矯正視力文字数が15文字以上増加)した患者の割合、③NEI VFQ-25合計スコア、④CNV病変面積)
<追加評価項目>中心網膜厚(CRT)の変化量 など
<探索的評価項目>
96週目(2年目)終了時のすべての評価※1
解析計画:
<検証的な解析>
主要評価項目(PPS):アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する非劣性の検証(限界値※210%)。検定の多重性を考慮し、事前に定めた順序(2q4群、0.5q4群、2q8群)に従い検定を行う。
副次評価項目(FAS):アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する優越性の検証。ただし、検定の多重性を考慮し、すべてのアイリーア投与群において、主要評価項目で非劣性が示された場合に限り、事前に定めた順序(2q4群 の①②③、0.5q4群の①②③、2q8群の①②③、各群の④)に従い検定を行う。
<探索的な解析>
追加評価項目(FAS)
探索的評価項目(FAS)
部分集団解析:VIEW2試験における日本人集団の解析 など

※1 VIEW2試験において、92週目に再投与が行われた患者では、100週目の結果を最終評価として用いた(CNV病変面積、NEI VFQ-25合計スコア、CRT)
※2 VIEW1試験:95.1%信頼区間、VIEW2試験:95%信頼区間

バイエル薬品社内資料:承認時評価資料

日本人を含む第Ⅲb/Ⅳ相国際共同試験(PLANET試験:1年目)
〈試験概要〉
目的:
ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)患者における、アイリーア単独療法の有効性および安全性を、アイリーア+光線力学的療法(レスキューPDT)と比較検討する。
試験デザイン:
観察期間96週間、無作為化、二重遮蔽、第Ⅲb/Ⅳ相試験
対象:
・PCVと診断された50歳以上の患者
・病変最大径が5,400μm未満であるか9乳頭面積以下の患者
・最高矯正視力がETDRSで73~24文字の患者
方法:
・本試験は以下の期間により構成される。
導入期:0~8週目
無作為割り付け:12週目
治療継続期:12~52週目(アイリーア2q8±レスキュー治療)、
      52~96週目(Treat & Extend±レスキュー治療)
・導入期にはすべての患者にアイリーアを3回毎月投与する。
12週目にアイリーア単独療法群、PDT併用療法群のいずれかに1:1の割合で無作為に割り付ける。その際、12週時点でレスキュー治療が必要と評価された患者、および日本人患者が均等に含まれるように割り付ける。
・レスキュー治療が不要と評価された患者には52週目までアイリーアを8週ごとに投与する。
・12週目以降、レスキュー治療が必要と評価された患者には、アイリーア単独療法群ではアイリーアの4週ごと投与とシャムPDTによるレスキュー治療を、PDT併用療法群ではアイリーア4週ごと投与と実薬PDTによるレスキュー治療を行う。
評価項目:
<主要評価項目>
・52週時における最高矯正視力のベースラインからの平均変化量
<副次評価項目>
・52週時における15文字以上の視力低下がみられなかった患者の割合
<探索的評価項目>
・中心網膜厚(CST)の変化量
・ポリープ状病巣の活動性および退縮
・アイリーアおよびPDTによる治療回数
・レスキュー治療を必要とした患者の割合およびレスキュー治療の効果 など
解析計画:
<主要評価項目(FAS)>
・アイリーア単独療法群のPDT併用療法群に対する非劣性の検証(限界値:-5文字)。
・変化量の最小二乗平均の差(アイリーア単独療法群-PDT併用療法群)の95%信頼区間を、ベースライン値を共変量とし、投与群、民族、および12週目におけるレスキュー治療適応の有無を固定効果とした共分散分析により求める(欠測値はLOCFにより補完)。
<副次評価項目(FAS)>
主要評価項目が検証された場合に実施(限界値:-7%)。
<その他>
探索的評価項目の解析にはFASを、安全性の評価にはSAFを用いる。なお、主要な評価項目の結果については、感度解析により頑健性を確認する。

利益相反:本試験はBayerの依頼により実施された第Ⅲb/Ⅳ相試験である。

Lee WK et al.: JAMA Ophthalmol. 2018 May 2. [Epub ahead of print]

アイリーアは、VEGF-A, PlGF, VEGF-BのVEGF受容体への結合を阻害することにより、血管新生や炎症反応を抑制する抗VEGF薬です。

滲出型加齢黄斑変性における病態概念図とアフリベルセプトの作用機序

滲出型加齢黄斑変性における病態概念図とアフリベルセプトの作用機序

VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮増殖因子
PlGF(placental growth factor):胎盤成長因子
VEGFR-1(vascular endothelial growth factor receptor-1):VEGF受容体-1
VEGFR-2(vascular endothelial growth factor receptor-2):VEGF受容体-2

監修:北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授 石田 晋 先生

PP-EYL-JP-0011-18-07



wAMD(中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性)

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