アイリーアの有効性・安全性
DME
海外第Ⅱ相試験：DA VINCI試験（探索試験）1）
DA VINCI試験は、糖尿病黄斑浮腫（DME）を有する患者を対象に、アイリーアの安全性と有効性を検討する目的で実施されました。
【実施地域】
米国、カナダ、オーストリアの3ヵ国、39施設
試験概要
| 目的 | DMEを有する患者を対象に、アイリーアの様々な用量および投与間隔で硝子体内投与を行い、安全性および忍容性を検討するとともに、最高矯正視力に及ぼす影響を探索的に検討する。 |
|---|---|
| 試験対象 | DMEを有する患者：221例 |
| ［主な選択基準］ 1型あるいは2型糖尿病を有する18歳以上の男女かつ
|
|
| 試験デザイン | 無作為化二重遮蔽比較対照試験 |
| 投与方法 | 対象患者をアイリーア投与群（用量および投与間隔別に4群）＊1およびレーザー治療群の5群に無作為に割り付けた。
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［アイリーア再投与基準］
|
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| ［レーザー再治療基準］ レーザー再治療が患者にとって有用であると遮蔽医師が判断し、かつ少なくとも以下のいずれか1つに該当する場合：
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| 主な有効性 評価項目 |
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OCT（optical coherence tomography）：光干渉断層計
PDR（proliferative diabetic retinopathy）：増殖糖尿病網膜症
FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団
- 偽注射：硝子体内注射と同じ処置を行うが、注射の代わりに針のない注射シリンジを局所麻酔下で眼球に押し付ける方法
- レーザー偽照射：黄斑治療用のレンズを装着し、細隙灯顕微鏡のスイッチを入れ、レーザー治療群と同じ治療時間、レーザーのスイッチを切ったまま（PASCALレーザーの場合は出力を0）、レーザー照射と同じ音を出す方法
- 中心網膜厚（CRT：central retinal thickness）：中心サブフィールド（中心窩から直径1mmの範囲）の網膜厚
糖尿病黄斑浮腫の用法・用量
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として2mg（0.05mL）を1ヵ月ごとに1回、連続5回硝子体内投与する。その後は、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。
試験対象例数と各群の患者の内訳
患者背景および特性（FAS）
| 項目 | レーザー 治療群 （n=44） |
アイリーア | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0.5mg4週ごと 投与群 （n=44） |
2mg4週ごと 投与群 （n=44） |
2mg8週ごと 投与群 （n=42） |
2mgPRN 投与群 （n=45） |
|||
| 性別：例数（％） | 女性 | 17（38.6） | 20（45.5） | 17（38.6） | 20（47.6） | 16（35.6） |
| 男性 | 27（61.4） | 24（54.5） | 27（61.4） | 22（52.4） | 29（64.4） | |
| 人種：例数（％） | 白人 | 38（86.4） | 41（93.2） | 41（93.2） | 36（85.7） | 41（91.1） |
| 黒人 | 4（9.1） | 3（6.8） | 1（2.3） | 2（4.8） | 1（2.2） | |
| アジア人 | 1（2.3） | 0 | 0 | 1（2.4） | 2（4.4） | |
| その他 | 1（2.3） | 0 | 2（4.5） | 3（7.1） | 1（2.2） | |
| 年齢（歳） | 64.0±8.1 | 62.3±10.7 | 62.1±10.5 | 62.5±11.5 | 60.7±8.7 | |
| 最高矯正視力文字数（文字） | 57.6±12.5 | 59.3±11.2 | 59.9±10.1 | 58.8±12.2 | 59.6±11.1 | |
| CRT（µm） | 440.6±145.4 | 426.1±128.3 | 456.6±135.0 | 434.8±111.8 | 426.6±152.4 | |
| 糖尿病網膜症重症度スコア：例数（％） | なし | 1（2.3） | 0 | 3（6.8） | 0 | 0 |
| 軽度 | 1（2.3） | 2（4.5） | 4（9.1） | 3（7.1） | 5（11.1） | |
| 中等度 | 29（65.9） | 20（45.5） | 25（56.8） | 21（50.0） | 25（55.6） | |
| 高度 | 12（27.3） | 20（45.5） | 11（25.0） | 11（26.2） | 14（31.1） | |
| 増殖性a） | 1（2.3） | 2（4.5） | 1（2.3） | 7（16.7） | 1（2.2） | |
| HbA1c（％） | 7.9±1.8 | 8.1±1.9 | 8.1±1.9 | 7.9±1.7 | 8.0±1.7 （n=44） |
|
| 糖尿病型：例数（％） | 1型 | 5（11.4） | 1（2.3） | 3（6.8） | 4（9.5） | 2（4.4） |
| 2型b） | 39（88.6） | 43（97.7） | 41（93.2） | 38（90.5） | 43（95.6） | |
平均値±標準偏差（性別、人種、重症度スコア、糖尿病型以外）
a）活動性が高い増殖糖尿病網膜症は除外
b）2型糖尿病またはインスリン依存型2型糖尿病患者を含む
前治療歴（SAF）
| レーザー 治療群 （n=44） |
アイリーア | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 0.5mg4週ごと 投与群 （n=44） |
2mg4週ごと 投与群 （n=44） |
2mg8週ごと 投与群 （n=42） |
2mgPRN 投与群 （n=45） |
||
| 試験眼に対する前治療あり | 24（54.5） | 25（56.8） | 25（56.8） | 30（71.4） | 29（64.4） |
| VEGF阻害剤 | 10（22.7） | 5（11.4） | 10（22.7） | 6（14.3） | 6（13.3） |
| ベバシズマブ | 8（18.2） | 4（9.1） | 8（18.2） | 6（14.3） | 5（11.1） |
| レーザー治療 | 22（50.0） | 21（47.7） | 23（52.3） | 28（66.7） | 26（57.8） |
| 黄斑レーザー光凝固術 | 19（43.2） | 20（45.5） | 18（40.9） | 26（61.9） | 24（53.3） |
| 汎網膜光凝固術 | 4（9.1） | 4（9.1） | 3（6.8） | 9（21.4） | 2（4.4） |
| ステロイド薬 | 12（27.3） | 8（18.2） | 7（15.9） | 10（23.8） | 9（20.0） |
| トリアムシノロン | 12（27.3） | 7（15.9） | 6（13.6） | 10（23.8） | 9（20.0） |
例数（％）
視力評価
（1）視力の変化
24週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、いずれのアイリーア投与群（8.5～11.4文字増加）もレーザー治療群（2.5文字増加）より有意に改善し、アイリーア投与群のレーザー治療群に対する優越性が検証されました（主要評価項目）。また、52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、アイリーア投与群では9.7～13.1文字増加し、レーザー治療群の1.3文字減少と比べ、有意な改善を示しました。
アイリーア投与による最高矯正視力文字数の改善効果は、36週目までにほぼプラトーに達しました。
■最高矯正視力文字数の平均変化量の推移（LOCF、FAS）
| ベースライン | 24週 | 52週 | |||
|---|---|---|---|---|---|
|
実測値
(文字、 平均値±標準偏差) |
実測値
(文字、 平均値±標準偏差) |
調整済平均変化量
の群間差 (95%信頼区間) a,b) |
実測値
(文字、 平均値±標準偏差) |
調整済平均変化量
の群間差 (95%信頼区間) a,b) |
|
| レーザー治療群（n=44） | 57.6±12.5 | 60.1±17.6 | - | 56.3±21.0 | - |
|
アイリーア0.5mg4週ごと
投与群（n=44） |
59.3±11.2 | 67.9±14.9 |
6.6
(2.0, 11.3) |
70.3±15.1 |
12.9
(7.3, 18.6) |
|
アイリーア2mg4週ごと
投与群（n=44） |
59.9±10.1 | 71.3±11.0 |
9.6
(5.0, 14.2) |
73.0±11.5 |
15.2
(9.6, 20.9) |
|
アイリーア2mg8週ごと
投与群（n=42） |
58.8±12.2 | 67.3±12.4 |
6.3
(1.6, 11.0) |
68.5±13.6 |
11.4
(5.7, 17.1) |
|
アイリーア2mgPRN
投与群（n=45） |
59.6±11.1 | 69.9±10.9 |
8.4
(3.8, 13.0) |
71.6±12.7 |
14.0
(8.4, 19.6) |
a)治療群を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
b)各アイリーア投与群-レーザー治療群
LOCF（last observation carried forward）：最終評価スコア外挿法
（2）視力の改善
24週目における最高矯正視力文字数でベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合は、すべてのアイリーア投与群とレーザー治療群の間に有意差は認められませんでした。52週目における最高矯正視力文字数でベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合は、アイリーア0.5mg4週ごと投与群で40.9％、2mg4週ごと投与群で45.5％、2mg8週ごと投与群で23.8％および2mgPRN投与群で42.2％であり、2mg8週ごと投与群を除き、いずれもレーザー治療群の11.4％を有意に上回っていました。また、24週目から52週目においてアイリーア投与群では視力改善がみられた患者の割合は増加しました。
■15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（LOCF、FAS）：副次的評価項目
形態学的評価
中心網膜厚（CRT）の変化
24週目におけるCRTのベースラインからの平均変化量は、すべてのアイリーア投与群においてレーザー治療群よりも有意に減少し、この差は52週目まで維持されました。52週目におけるCRTのベースラインからの平均変化量は、アイリーア0.5mg4週ごと投与群で-165.4µm、2mg4週ごと投与群で-227.4µm、2mg8週ごと投与群で-187.8µmおよび2mgPRN投与群で-180.3µmであり、いずれのアイリーア投与群もレーザー治療群の-58.4µmに対し有意な減少を認めました。
■CRTの平均変化量の推移（LOCF、FAS）
a）治療群を固定効果、CRTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
安全性（52週間の有害事象発現率）
DA VINCI試験（52週間）において、すべての有害事象はアイリーア投与群で175例中160例（91.4％）、レーザー治療群で44例中39例（88.6％）に認められました。そのうち、試験眼にみられた有害事象はアイリーア投与群で113例（64.6％）、レーザー治療群で27例（61.4％）であり、全身性の有害事象はアイリーア投与群で139例（79.4％）、レーザー治療群で33例（75.0％）でした。試験眼にみられた試験薬に関連する有害事象はアイリーア投与群で6例（3.4％）、レーザー治療群で1例（2.3％）に、投与手技に関連する有害事象はアイリーア投与群で70例（40.0％）、レーザー治療群で13例（29.5％）に認められました。
DA VINCI試験※
| レーザー 治療群 （n=44） |
アイリーア | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 0.5mg 4週ごと 投与群 （n=44） |
2mg 4週ごと 投与群 （n=44） |
2mg 8週ごと 投与群 （n=42） |
2mg PRN 投与群 （n=45） |
合計 （n=175） |
|||
| すべての有害事象 | 39（88.6） | 42（95.5） | 38（86.4） | 40（95.2） | 40（88.9） | 160（91.4） | |
| 眼に関連する 有害事象 |
試験眼 | 27（61.4） | 30（68.2） | 26（59.1） | 28（66.7） | 29（64.4） | 113（64.6） |
| 僚眼 | 20（45.5） | 21（47.7） | 19（43.2） | 19（45.2） | 22（48.9） | 81（46.3） | |
| 試験眼の有害事象 | 27（61.4） | 30（68.2） | 26（59.1） | 28（66.7） | 29（64.4） | 113（64.6） | |
| 試験薬に関連する 有害事象 |
1（2.3） | 2（4.5） | 1（2.3） | 1（2.4） | 2（4.4） | 6（3.4） | |
| 投与手技に関連する 有害事象 |
13（29.5） | 19（43.2） | 14（31.8） | 21（50.0） | 16（35.6） | 70（40.0） | |
| 眼に関連する重篤な有害事象 | 試験眼※1 | 5（11.4） | 1（2.3） | 2（4.5） | 1（2.4） | 1（2.2） | 5（2.9） |
| 僚眼 | 2（4.5） | 1（2.3） | 1（2.3） | 2（4.8） | 1（2.2） | 5（2.9） | |
| 全身性の有害事象 | 33（75.0） | 35（79.5） | 33（75.0） | 38（90.5） | 33（73.3） | 139（79.4） | |
| 試験薬に関連する 有害事象 |
0 | 1（2.3） | 0 | 0 | 1（2.2） | 2（1.1） | |
| 投与手技に関連する 有害事象 |
2（4.5） | 0 | 1（2.3） | 1（2.4） | 2（4.4） | 4（2.3） | |
| 全身性の重篤な有害事象※2 | 10（22.7） | 14（31.8） | 13（29.5） | 12（28.6） | 6（13.3） | 45（25.7） | |
| APTC定義による 動脈血栓塞栓事象a） |
2（4.5） | 4（9.0） | 4（9.0） | 1（2.4） | 0 | 9（5.1） | |
| 非致死性心筋梗塞 | 0 | 2（4.5） | 1（2.3） | 0 | 0 | 3（1.7） | |
| 非致死性脳卒中 | 1（2.3） | 1（2.3） | 2（4.5） | 0 | 0 | 3（1.7） | |
| 血管死 | 1（2.3） | 1（2.3） | 2（4.5） | 1（2.4） | 0 | 4（2.3） | |
発現例数（発現率％）
a）すべての有害事象のうち、APTC（Antiplatelet Trialists' Collaboration）定義により判定された動脈血栓塞栓事象
- ※1 本試験において、試験眼における試験薬に関連する重篤な有害事象は認められなかった。
- ※2 本試験において、全身性の試験薬に関連する重篤な有害事象は、アイリーア0.5mg4週ごと投与群の1例に、急性心筋梗塞、胸水、および呼吸不全が認められた。
- ※本試験において、試験薬に関連する投与中止に至った有害事象は、アイリーア0.5mg4週ごと投与群の1例に、急性心筋梗塞、胸水、および呼吸不全が認められた。
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