DME
本剤は海外で実施された第I相試験、第Ⅱ相試験の結果および海外第Ⅲ相試験、日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験を基に承認されました。そのため、一部国内の承認内容と異なる成績が含まれています。
DA VINCI試験は、糖尿病黄斑浮腫(DME)を有する患者を対象に、アイリーアの安全性と有効性を検討する目的で実施されました。
米国、カナダ、オーストリアの3ヵ国、39施設
目的 | DMEを有する患者を対象に、アイリーアの様々な用量および投与間隔で硝子体内投与を行い、安全性および忍容性を検討するとともに、最高矯正視力に及ぼす影響を探索的に検討する。 |
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試験対象 | DMEを有する患者:221例 |
[主な選択基準] 1型あるいは2型糖尿病を有する18歳以上の男女かつ
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試験デザイン | 無作為化二重遮蔽比較対照試験 |
投与方法 | 対象患者をアイリーア投与群(用量および投与間隔別に4群)*1およびレーザー治療群の5群に無作為に割り付けた。
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[アイリーア再投与基準]
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[レーザー再治療基準] レーザー再治療が患者にとって有用であると遮蔽医師が判断し、かつ少なくとも以下のいずれか1つに該当する場合:
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主な有効性 評価項目 |
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主な安全性 評価項目 |
有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象など |
解析計画 |
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OCT(optical coherence tomography):光干渉断層計
PDR(proliferative diabetic retinopathy):増殖糖尿病網膜症
FAS(full analysis set):最大の解析対象集団
糖尿病黄斑浮腫の用法・用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続5回硝子体内投与する。その後は、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。
項目 | レーザー 治療群 (n=44) |
アイリーア | ||||
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0.5mg4週ごと 投与群 (n=44) |
2mg4週ごと 投与群 (n=44) |
2mg8週ごと 投与群 (n=42) |
2mgPRN 投与群 (n=45) |
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性別:例数(%) | 女性 | 17(38.6) | 20(45.5) | 17(38.6) | 20(47.6) | 16(35.6) |
男性 | 27(61.4) | 24(54.5) | 27(61.4) | 22(52.4) | 29(64.4) | |
人種:例数(%) | 白人 | 38(86.4) | 41(93.2) | 41(93.2) | 36(85.7) | 41(91.1) |
黒人 | 4(9.1) | 3(6.8) | 1(2.3) | 2(4.8) | 1(2.2) | |
アジア人 | 1(2.3) | 0 | 0 | 1(2.4) | 2(4.4) | |
その他 | 1(2.3) | 0 | 2(4.5) | 3(7.1) | 1(2.2) | |
年齢(歳) | 64.0±8.1 | 62.3±10.7 | 62.1±10.5 | 62.5±11.5 | 60.7±8.7 | |
最高矯正視力文字数(文字) | 57.6±12.5 | 59.3±11.2 | 59.9±10.1 | 58.8±12.2 | 59.6±11.1 | |
CRT(µm) | 440.6±145.4 | 426.1±128.3 | 456.6±135.0 | 434.8±111.8 | 426.6±152.4 | |
糖尿病網膜症重症度スコア:例数(%) | なし | 1(2.3) | 0 | 3(6.8) | 0 | 0 |
軽度 | 1(2.3) | 2(4.5) | 4(9.1) | 3(7.1) | 5(11.1) | |
中等度 | 29(65.9) | 20(45.5) | 25(56.8) | 21(50.0) | 25(55.6) | |
高度 | 12(27.3) | 20(45.5) | 11(25.0) | 11(26.2) | 14(31.1) | |
増殖性a) | 1(2.3) | 2(4.5) | 1(2.3) | 7(16.7) | 1(2.2) | |
HbA1c(%) | 7.9±1.8 | 8.1±1.9 | 8.1±1.9 | 7.9±1.7 | 8.0±1.7 (n=44) |
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糖尿病型:例数(%) | 1型 | 5(11.4) | 1(2.3) | 3(6.8) | 4(9.5) | 2(4.4) |
2型b) | 39(88.6) | 43(97.7) | 41(93.2) | 38(90.5) | 43(95.6) |
平均値±標準偏差(性別、人種、重症度スコア、糖尿病型以外)
a)活動性が高い増殖糖尿病網膜症は除外
b)2型糖尿病またはインスリン依存型2型糖尿病患者を含む
レーザー 治療群 (n=44) |
アイリーア | ||||
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0.5mg4週ごと 投与群 (n=44) |
2mg4週ごと 投与群 (n=44) |
2mg8週ごと 投与群 (n=42) |
2mgPRN 投与群 (n=45) |
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試験眼に対する前治療あり | 24(54.5) | 25(56.8) | 25(56.8) | 30(71.4) | 29(64.4) |
VEGF阻害剤 | 10(22.7) | 5(11.4) | 10(22.7) | 6(14.3) | 6(13.3) |
ベバシズマブ | 8(18.2) | 4(9.1) | 8(18.2) | 6(14.3) | 5(11.1) |
レーザー治療 | 22(50.0) | 21(47.7) | 23(52.3) | 28(66.7) | 26(57.8) |
黄斑レーザー光凝固術 | 19(43.2) | 20(45.5) | 18(40.9) | 26(61.9) | 24(53.3) |
汎網膜光凝固術 | 4(9.1) | 4(9.1) | 3(6.8) | 9(21.4) | 2(4.4) |
ステロイド薬 | 12(27.3) | 8(18.2) | 7(15.9) | 10(23.8) | 9(20.0) |
トリアムシノロン | 12(27.3) | 7(15.9) | 6(13.6) | 10(23.8) | 9(20.0) |
例数(%)
24週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、いずれのアイリーア投与群(8.5~11.4文字増加)もレーザー治療群(2.5文字増加)より有意に改善し、アイリーア投与群のレーザー治療群に対する優越性が検証されました(主要評価項目)。また、52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア投与群では+9.7~13.1文字、レーザー治療群では-1.3文字でした。
ベースライン | 24週 | 52週 | |||
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実測値
(文字、 平均値±標準偏差) |
実測値
(文字、 平均値±標準偏差) |
調整済平均変化量
の群間差 (95%信頼区間) a,b) |
実測値
(文字、 平均値±標準偏差) |
調整済平均変化量
の群間差 (95%信頼区間) a,b) |
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レーザー治療群(n=44) | 57.6±12.5 | 60.1±17.6 | - | 56.3±21.0 | - |
アイリーア0.5mg4週ごと
投与群(n=44) |
59.3±11.2 | 67.9±14.9 |
6.6
(2.0, 11.3) |
70.3±15.1 |
12.9
(7.3, 18.6) |
アイリーア2mg4週ごと
投与群(n=44) |
59.9±10.1 | 71.3±11.0 |
9.6
(5.0, 14.2) |
73.0±11.5 |
15.2
(9.6, 20.9) |
アイリーア2mg8週ごと
投与群(n=42) |
58.8±12.2 | 67.3±12.4 |
6.3
(1.6, 11.0) |
68.5±13.6 |
11.4
(5.7, 17.1) |
アイリーア2mgPRN
投与群(n=45) |
59.6±11.1 | 69.9±10.9 |
8.4
(3.8, 13.0) |
71.6±12.7 |
14.0
(8.4, 19.6) |
a)治療群を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
b)各アイリーア投与群-レーザー治療群
LOCF(last observation carried forward):最終評価スコア外挿法
a)治療群を固定効果、CRTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
DA VINCI試験(52週間)において、すべての有害事象はアイリーア投与群で175例中160例(91.4%)、レーザー治療群で44例中39例(88.6%)に認められました。主な有害事象はアイリーア投与群で結膜出血50例(28.6%)、眼痛26例(14.9%)、眼圧上昇24例(13.7%)、高血圧22例(12.6%)、血中ブドウ糖増加・尿中蛋白/クレアチニン比増加が各19例(10.9%)、硝子体出血・グリコヘモグロビン増加が各18例(10.3%)、レーザー治療群で硝子体出血9例(20.5%)、結膜出血8例(18.2%)、眼痛・硝子体剥離・高血圧が各5例(11.4%)などでした。試験薬に関連する重篤な有害事象は、アイリーア投与群の1例に急性心筋梗塞・胸水・呼吸不全が認められ、投与中止に至りました。試験薬に関連する死亡は認められませんでした。
レーザー 治療群 (n=44) |
アイリーア | ||||||
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0.5mg 4週ごと 投与群 (n=44) |
2mg 4週ごと 投与群 (n=44) |
2mg 8週ごと 投与群 (n=42) |
2mg PRN 投与群 (n=45) |
合計 (n=175) |
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すべての有害事象 | 39(88.6) | 42(95.5) | 38(86.4) | 40(95.2) | 40(88.9) | 160(91.4) | |
眼に関連する 有害事象 |
試験眼 | 27(61.4) | 30(68.2) | 26(59.1) | 28(66.7) | 29(64.4) | 113(64.6) |
僚眼 | 20(45.5) | 21(47.7) | 19(43.2) | 19(45.2) | 22(48.9) | 81(46.3) | |
試験眼の有害事象 | 27(61.4) | 30(68.2) | 26(59.1) | 28(66.7) | 29(64.4) | 113(64.6) | |
試験薬に関連する 有害事象 |
1(2.3) | 2(4.5) | 1(2.3) | 1(2.4) | 2(4.4) | 6(3.4) | |
投与手技に関連する 有害事象 |
13(29.5) | 19(43.2) | 14(31.8) | 21(50.0) | 16(35.6) | 70(40.0) | |
眼に関連する重篤な有害事象 | 試験眼※1 | 5(11.4) | 1(2.3) | 2(4.5) | 1(2.4) | 1(2.2) | 5(2.9) |
僚眼 | 2(4.5) | 1(2.3) | 1(2.3) | 2(4.8) | 1(2.2) | 5(2.9) | |
全身性の有害事象 | 33(75.0) | 35(79.5) | 33(75.0) | 38(90.5) | 33(73.3) | 139(79.4) | |
試験薬に関連する 有害事象 |
0 | 1(2.3) | 0 | 0 | 1(2.2) | 2(1.1) | |
投与手技に関連する 有害事象 |
2(4.5) | 0 | 1(2.3) | 1(2.4) | 2(4.4) | 4(2.3) | |
全身性の重篤な有害事象※2 | 10(22.7) | 14(31.8) | 13(29.5) | 12(28.6) | 6(13.3) | 45(25.7) | |
APTC定義による 動脈血栓塞栓事象a) |
2(4.5) | 4(9.0) | 4(9.0) | 1(2.4) | 0 | 9(5.1) | |
非致死性心筋梗塞 | 0 | 2(4.5) | 1(2.3) | 0 | 0 | 3(1.7) | |
非致死性脳卒中 | 1(2.3) | 1(2.3) | 2(4.5) | 0 | 0 | 3(1.7) | |
血管死 | 1(2.3) | 1(2.3) | 2(4.5) | 1(2.4) | 0 | 4(2.3) |
発現例数(発現率%)
a)すべての有害事象のうち、APTC(Antiplatelet Trialists' Collaboration)定義により判定された動脈血栓塞栓事象
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