アイリーア治療戦略

 

糖尿病黄斑浮腫におけるアフリベルセプト(アイリーア)の新しい基礎的知見と有用性

石田 晋 先生(北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授)

アフリベルセプトの構造とターゲット分子

血管内皮増殖因子(VEGF)阻害作用を有するアフリベルセプトの基本構造は、VEGF受容体(VEGFR)-1およびVEGFR-2の細胞外ドメイン(VEGF結合ドメイン)がヒト免疫グロブリンIgG1のFcドメインによって架橋された融合糖蛋白質である(図1)。この2つのVEGFRの細胞外ドメインを有する立体構造によって、VEGFR-1や-2のVEGF165への親和性と比べても、アフリベルセプトは高い結合親和性を有する1,2)。また、VEGFR-2細胞外ドメインでVEGF-Aと結合、VEGFR-1細胞外ドメインでVEGF-Aだけでなく、胎盤成長因子(PlGF)およびVEGF-Bとも結合し、これらのVEGFファミリー分 における新規血管新生因子であるガレクチン-1はアフリベルセプトと結合することが報告され、注目を集めている(図13)。アフリベルセプトは、構造内のVEGFR-2細胞外ドメインを修飾する糖鎖部分でガレクチン-1をトラップし、ガレクチン-1のVEGFR-2を介した細胞増殖を抑制することが確認されている(図2、図33)

図1
図2

VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮増殖因子、PlGF(placental growth factor):胎盤成長因子、
VEGFR-1(vascular endothelial growth factor receptor-1):VEGF受容体-1、VEGFR-2(vascular endothelial growth factor receptor-2):VEGF受容体-2

DMEの病態とアフリベルセプトの作用

糖尿病黄斑浮腫(DME)患者の前房水では、VEGF-AやPlGFをはじめ、様々な炎症関連分子の発現が上昇している4)図1に示すように、VEGFR-1および-2はVEGFファミリーと結合することにより炎症を促進する。動物モデルを用いた実験においても、VEGF-A5)やPlGF6,7)はDRやDMEの病態形成に深く関与することが示唆されている。最近では、DME患者の前房水中のガレクチン-1濃度の上昇も報告され8)、DMEの病態形成に関与することが示唆されている(図4)。
つまり、アフリベルセプトは他の抗VEGF薬とは異なる基本構造を有することで、VEGF-Aだけではなく、PlGFやガレクチン-1とも結合するという付加的な特性を有する。アフリベルセプトは、これらのターゲット分子による複合的な作用を抑制することで、DMEに対する優れた作用を期待できる。

図3
試験方法:
ガレクチン-1およびVEGF-Aによる細胞増殖に対するアフリベルセプトの作用をヒト網膜血管内皮細胞(HRMEC)における細胞生存アッセイによって評価した。

Kanda A, et al.: Sci Rep. 2015; 5: 17946

図4
試験方法:
試験方法:糖尿病網膜症(DR)患者(糖尿病黄斑浮腫(DME)7例、増殖糖尿病網膜症(PDR)9例、血管新生緑内障(NVG)9例)、コントロールとして年齢をマッチさせた非糖尿病白内障(CAT)患者8例、網膜静脈分枝閉塞症(BRVO)患者7例、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)患者10例から採取した前房水サンプル中のガレクチンー1蛋白濃度をELISA法にて測定した。

Kanda A, et al.: Sci Rep. 2017; 7: 16168

コラム

アフリベルセプトの新たなターゲット分子:ガレクチン-1とは

ガレクチンは、糖鎖のガラクトース部分に結合するレクチンの総称である。その1種であるガレクチン-1は、そもそも癌の新規血管新生因子として同定された蛋白である9)。DRにおいて、持続的な高血糖によって蓄積される終末糖化産物(AGE)が炎症反応を惹起することで、ガレクチン-1の発現が上昇する8)。ガレクチン-1は、VEGFR-2の糖鎖に結合することで、VEGFR-2をリン酸化し、細胞内シグナルを活性化して、血管内皮細胞の増殖を促す(図33)。また、DR患者の眼内ガレクチン-1濃度はDRの病態増悪に伴い著しく上昇していく(図48)
このようなDRの進行に伴う発現量の著しい上昇はVEGF-A、PlGFでも同様に見られるが10)、VEGF-Bでは変化しない11)

1)石田晋: 日本の眼科. 2015; 86: 1088-94
2)Dixon JA, et al.: Expert Opin Investig Drugs. 2009; 18: 1573-80
3)Kanda A, et al.: Sci Rep. 2015; 5: 17946
4)Noma H, et al.: Ophthalmologica. 2017; 238: 81-8
5)Tolentino MJ, et al.: Am J Ophthalmol. 2002; 133: 373-85
6)Huang H, et al.: Diabetes. 2015; 64: 200-12
7)Kowalczuk L, et al.: PLoS One 2011; 6: e17462
8)Kanda A, et al.: Sci Rep. 2017; 7: 16168
9)Croci DO, et al.: Cell. 2014; 156: 744-58
10)Ando R, et al.: Acta Ophthalmol. 2014; 92: e245-6
11)Kinoshita S, et al.: Acta Ophthalmol. 2016; 94: e521-3

PP-EYL-JP-0094-11-09

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