抗VEGF薬の使い方を再検証｜作用機序｜アイリーア治療戦略｜アイリーア：バイエル薬品眼科用VEGF阻害剤

抗VEGF薬の使い方を再検証
～患者のリスクマネジメントを中心に～

抗VEGF薬治療戦略～安全性の管理を中心に～関西医科大学眼科学教室教授髙橋寛二先生

抗VEGF薬治療による長期管理に適したnAMD治療レジメンとは

　滲出型加齢黄斑変性（neovascular age-related macular degeneration；nAMD）治療における抗VEGF薬を用いた投与方法として、以前は一定の間隔で投与するプロアクティブ投与であるFixed dosing（固定投与）が主に用いられていた。ただし、毎月投与では治療負担の増加、3ヵ月ごと投与では治療効果が不十分^1）などの問題があり、リアクティブ投与である随時（pro re nata；PRN）投与が用いられるようになった。しかしながらPRN投与もまた、毎月の診察を要することから通院の負担、治療の遅れによる視力低下等のリスクが認識されるようになり、現在では2ヵ月ごとの固定投与や個々の患者に合わせて投与間隔を適宜調整するTreat and Extend（T&E）投与などのプロアクティブ投与が用いられることが多くなってきた。
　T&E投与では診察ごとに抗VEGF薬を投与するが、このときに疾患活動性の再発が認められなければ次回投与までの間隔を延長、認められれば短縮という方法で投与間隔を調整する。T&E投与は2週幅で調節、最大投与間隔は12週で行われた報告が多く、固定投与やPRN投与と比べて病態悪化の予防、投与回数の減少などのメリットが期待されている。実臨床下において、未治療のnAMD患者を対象にアイリーアのT&E投与を行うと、ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の変化量が投与4年目でベースラインから＋3.6文字で、投与回数は1年目で7.7回、2～4年目でいずれも4回台であったことが海外で報告されている^2）。さらに、関西医科大学眼科学教室では抗VEGF薬の導入期後、維持期開始から最初の再発まで経過観察を行い、再発までの期間を同定する独自のModified T&E投与によって、より少ない投与回数での視力改善・維持を実現している^3）。
　これからのnAMD治療は高齢化だけでなく、長寿化も考慮した長期管理が求められる。そのため、導入期には十分な治療を行って視力を改善し（=Get Vision）、維持期には視力維持を可能にするプロアクティブ投与を選択し（=Keep Vision）、また投与2年目以降は投与回数の減少も考慮して治療を実施すること（=Reduce Number）が重要であると考えられる。

抗VEGF薬治療による長期管理
－黄斑萎縮のマネジメント

　抗VEGF薬によるnAMDの治療では黄斑萎縮（macular atrophy；MA）の発生、拡大が認められることがある。日本人でのMA発生率は欧米人に比べて低く、特にポリープ状脈絡膜血管症（polypoidal choroidal vasculopathy；PCV）で少ない傾向にある^4-6）。アジア人を対象にした研究では、抗VEGF薬による治療1年後にnAMD患者、PCV患者ともに線維化およびMA発生率が上昇することが示されている^7）。
　アイリーアとラニビズマブを用いたT&E投与による24ヵ月間の海外データ（白人中心）では、いずれの投与群もベースラインと比較してMAの発生、拡大が認められたが、MAの平均平方根面積において治療群間に有意差は認められなかった（図1）。したがって本研究からは治療薬による差はないことが示された。
　しかしながら、2年以上の長期治療例ではMAは一定の確率で発生するものとして認識すべきである。脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization；CNV）自体の病態悪化による視力低下と治療後MA萎縮による視力低下をある程度想定し、どちらが長期間その患者の視力を保てるかをよく考えた上で治療方法を決定すべきであると考える。そのためには治療開始前にリスク因子と病態を評価する必要がある。抗VEGF薬投与後のMAの発生、拡大のリスク因子としては、高齢・治療前低視力・2型CNV（predominantly classic CNV）・最大病変直径（greatest linear dimension；GLD）が大きい・Reticular pseudodrusen・網膜血管腫状増殖（retinal angiomatous proliferation；RAP）・脈絡膜厚が薄い・治療前に地図状萎縮あり・僚眼に地図状萎縮あり・中心窩網膜内液・毎月投与例（投与回数が多い）・網膜上膜を認める・漿液性網膜色素上皮剥離（pigment epithelial detachment；PED）の高さ・網膜下高反射病巣（subretinal hyperreflective material；SHRM）・出血などが挙げられる^4,8-10）。
　また治療においては、最少の投与回数で視力改善が維持できる投与レジメンの選択、脈絡膜厚の薄い患者には脈絡膜に影響の少ない薬剤の選択、光線力学的療法（PDT）併用の場合はFull-dose PDTは最少の回数での実施などが抗VEGF薬投与後のMAの軽減のための対策になると考えられる。

抗VEGF薬治療による長期管理
－全身性イベントのマネジメント

　血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor；VEGF）は生理的血管形成の重要な制御因子であり^11）、病理学的に血管形成に関与し^11）、血管透過性と浮腫の形成に関係している^12）。VEGFを阻害することにより、一酸化窒素（NO）およびプロスタサイクリン（PGI2）産生の抑制^13,14）、エリスロポエチンの過剰産生によるヘマトクリットの増加と血液粘性の上昇^15,16）、内皮細胞におけるNO低下などによる血管抵抗の増加からの血圧上昇^17）などが生じ、動脈血栓塞栓症（arterial thromboembolic events；ATE）の発症につながるのではないかと考えられている。
　アイリーアに関しては、海外第Ⅲ相試験VIEW1試験および日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験VIEW2試験の併合解析^18）においてAPTC定義によるATE発症率が3.3％、特定使用成績調査（PMS）中間報告^19）において心筋梗塞の発症率が0.08％、脳梗塞が0.08％、小脳梗塞が0.03％であったと報告されている。
　なお、血中VEGF濃度と全身性イベント発生との関連性について報告されたIVAN試験では、血中VEGF濃度の上昇によりATE発症リスクが増加することが示されており^20）、血中VEGF濃度が低下することでATEにつながるという考え方とは相反する結果が得られたことから引き続き検証が必要である。
　ATE発症リスクの軽減には、脳卒中発症に寄与するリスク因子である高齢・高血圧症・男性・脂質異常症・糖尿病・心房細動・喫煙・多量飲酒に注意すべきである。リスク因子が重積するほどその危険性が高まる可能性があるため、患者の状態の把握は不可欠である^21）。
　抗VEGF薬投与後のMAや全身性の有害事象は一定の確率で発生する。患者の背景因子、眼の病態に応じて、患者ごとに細やかに治療方法の選択・調整を行う必要がある。

図1RIVAL試験-抗VEGF薬投与後の黄斑萎縮（MA）の比較（第Ⅳ相臨床試験；海外データ）

抗VEGF薬の投与回数（副次評価項目：ベースラインから12ヵ月後および24ヵ月後）

【安全性】

有害事象※は、ラニビズマブ0.5mg投与群141例中125例（88.7％）、アイリーア2mg投与群139例中130例（93.5％）に認められた。

主な有害事象（発現率5％以上）
ラニビズマブ0.5mg投与群：眼痛24例（17.0％）、硝子体浮遊物18例（12.8％）、加齢黄斑変性16例（11.3％）、ドライアイ14例（9.9％）、白内障手術12例（8.5％）、流涙増加11例（7.8％）、白内障／脈絡膜新生血管／眼刺激／霧視／視力低下／硝子体剥離各8例（5.7％）、眼充血／網膜出血各7例（5.0％）
アイリーア2mg投与群：眼痛24例（17.3％）、白内障22例（15.8％）、硝子体剥離20例（14.4％）、加齢黄斑変性19例（13.7％）、硝子体浮遊物17例（12.2％）、白内障手術16例（11.5％）、ドライアイ14例（10.1％）、流涙増加／霧視／眼充血各11例（7.9％）、眼刺激9例（6.5％）、脈絡膜新生血管8例（5.8％）、網膜出血／眼搔痒症／霰粒腫／変視症各7例（5.0％）

眼の重篤な有害事象
ラニビズマブ0.5mg投与群：2例（外傷性白内障／網膜動脈塞栓症／網膜動脈閉塞症各1件）
アイリーア2mg投与群：4例（網膜剥離／眼内炎各2件）

全身性の重篤な有害事象（いずれかの投与群で発現率2％以上）
ラニビズマブ0.5mg投与群：50例（心房細動／基底細胞がん各7件、肺炎／扁平上皮がん各4件、失語症／胸痛／転倒／大腿骨頸部骨折／急性腎不全／失神各3件、尿路感染2件、脳血管障害1件）
アイリーア2mg投与群：54例（肺炎／扁平上皮がん／尿路感染各4件、脳血管障害3件、基底細胞がん／胸痛／大腿骨頸部骨折／急性腎不全／失神各2件、転倒1件）

有害事象による投与中止
ラニビズマブ0.5mg投与群：9例、アイリーア2mg投与群：14例

重篤な有害事象による投与中止
ラニビズマブ0.5mg投与群：7例、アイリーア2mg投与群：14例

試験薬に関連する死亡は認められなかった。

※：試験薬に関連する有害事象を含む

試験概要

目　　的: nAMD患者における24ヵ月にわたるT&E投与によるラニビズマブ0.5mgとアイリーア2mgの黄斑萎縮（MA）および他の有効性の転帰の違いを検討する。
対　　象: 50歳以上で、ベースライン時の最高矯正視力≧23文字(LogMAR視力表)の未治療の中心窩下脈絡膜新生血管を伴うnAMD患者278例（ラニビズマブ0.5mg投与群141例、アイリーア2mg投与群137例）
方　　法: 多施設共同無作為化部分遮蔽第Ⅳ相臨床比較試験
　nAMD患者278例を1：1に無作為に割り付け、各薬剤を導入期投与としてベースライン、4週後、8週後に投与後、両群とも同じT&Eレジメンに従って投与した。T&Eレジメンは次の基準に沿って決定した。
　①最高矯正視力から5文字以上の視力低下
　②新規の網膜出血の存在
　③OCT上の網膜内液または網膜下液の存在
　①～③のうち、1つ該当で2週ごと、2つ以上該当で4週ごとに投与間隔を短縮した。
評価項目: 主要評価項目：ベースラインから24ヵ月後のMAの平方根面積の平均変化
副次評価項目：ベースラインから12ヵ月後、ベースラインから24ヵ月後の抗VEGF薬の投与回数　など
解析計画: 主要評価項目には変量効果混合モデルを使用し、共変量の1つとしてベースラインのMA面積を含めた。モデルには応答変数としてベースラインから12ヵ月後および24ヵ月後のMA面積の変化量を、固定効果として連続変数のベースラインMA面積、治療、来院日および治療と来院日の相互作用を含めた。小病変の拡大率の遅さを補正するため平方根変換を使用した。患者は変量効果としてモデリングした。12ヵ月後および24ヵ月後に最小二乗平均値とその95%信頼区間（CI）を治療群ごとに推定し、群間差、95%CIおよびp値も12ヵ月目および24ヵ月目に推定した。

FAS：最大の解析対象集団　SAF：安全性解析対象集団

Gillies MC. et al.： Ophthalmology（2019）in press
利益相反：著者にBayerより謝礼、研究費等を受領している者、Bayerのアドバイザリーボードメンバー等が含まれる。

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