アイリーア治療戦略

 

アイリーアで目指すQ12/Q16
目標を見据えた新たな治療提案
〜アイリーアの作用機序および長期視力維持に向けて〜

薬効薬理

アフリベルセプトは、VEGFR-1およびVEGFR-2の細胞外ドメインと、ヒトIgG1のFcドメインからなる遺伝子組換え融合糖蛋白質です

アフリベルセプトの構造

アフリベルセプトは、新たな結合メカニズムを有し、VEGF-A、PlGFおよびVEGF-Bと1:1で結合します。

アフリベルセプトの構造

VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮増殖因子
PlGF(placental growth factor):胎盤成長因子
VEGFR-1(vascular endothelial growth factor receptor-1):VEGF受容体-1
VEGFR-2(vascular endothelial growth factor receptor-2):VEGF受容体-2
RPE(retinal pigment epithelium):網膜色素上皮

1)Dixon JA, et al.: Expert Opin Investig Drugs. 2009; 18: 1573-1580.
利益相反:著者にRegeneron社の治験を担当する医師が含まれる。

監修:北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授 石田 晋 先生

薬効薬理

ユニークな製剤特性を有するアイリーアは、持続的なVEGF結合活性を示しました(動物データを基にしたシミュレーションモデル解析)

抗VEGF薬の硝子体内投与によるVEGF結合活性持続時間
<動物データ(サル、ウサギ)を基にしたシミュレーションモデル解析>

動物での測定データを基にしたシミュレーションモデル解析により、ラニビズマブ0.5mg硝子体内投与30日後の抗VEGF活性は、等モルのアイリーア1.15mg投与では79日後まで持続すると推察されました。

抗VEGF薬の硝子体内投与によるVEGF結合活性持続時間<動物データ(サル、ウサギ)を基にしたシミュレーションモデル解析>
試験方法
サルまたはウサギの硝子体内消失半減期と結合親和性の要素を組み入れた一次減衰モデルを用いて、抗VEGF薬硝子体内投与時の時間依存的なVEGF結合活性(硝子体液中の遊離型薬剤濃度×結合親和性)を算出した。

Stewart MW, et al.: Br J Ophthalmol. 2008; 92: 667-668.

臨床成績

PRN投与では、ベースラインから10年後の最高矯正視力文字数の平均変化量は‒5.0文字でした

PRN投与による視力の推移(海外データ)

PRN投与では、1年目5.4回、2年目以降年間約4回の投与を行っても、最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、2年目でー1.0文字、10年目でー5.0文字でした。

PRN投与による視力の推移(海外データ)

3ヵ月間の導入期後、必要に応じて投与を実施。中断例、両眼における発症については調整していない。
※:ベースラインから10~14ヵ月後における最初の来院日(2年目以降についても同様)

安全性:
4,678眼中2,566眼(55%)が投与を中止した(中止理由のデータはなし)。その他の安全性に関する記載は論文中になし。(安全性情報はDIをご参照ください。)
試験概要
目  的
nAMD患者における抗VEGF薬硝子体内投与の10年間の実臨床での経験について報告する。
デザイン
単施設、後ろ向き研究(前向きに保存された診療録レビュー)
対  象
ジーランド大学病院(デンマーク)の眼科における2007年1月11日~2014年12月29日、2015年1月1日~2019年1月7日の各診療録より得られた、抗VEGF薬硝子体内投与を少なくとも1回受けた未治療のnAMD患者3,668例4,678眼
方  法
nAMDと診断され重度の線維化がない患者に対し、導入期投与としてラニビズマブ0.5mgまたはアフリベルセプト2.0mgの3回毎月投与を行い、導入期投与の最後の投与から4~6週後に最初の経過観察を行った。来院時には治療効果と疾患活動性の有無(最高矯正視力の変化、光干渉断層計(OCT)による網膜内液または網膜下液の有無、眼底検査による網膜出血の有無)を医師が判断し、再投与の必要性を判断した。経過観察の間隔は4~8週とし、一部の患者では最大9週まで延長された。アフリベルセプトの場合、経過観察は8週ごととした。約6ヵ月間再投与の必要が無く安定と判断した場合、または難治性と判断された場合はジーランド大学病院での経過観察を中断し、近医での経過観察を行った(これらの患者が再投与が必要となった場合でも、中断期間は真の中止ではなく疾患が安定していた期間と判断)。遡って、少なくとも180日間の来院が無い場合を、中止と定義した。
評価項目
<主要評価項目>ETDRS視力表による最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
<副次評価項目>ETDRS視力表による最高矯正視力文字数が70文字(Snellen換算で6/12)以上の患者の割合 など
解析方法
ベースラインにおける最高矯正視力文字数については平均値±標準偏差を、最高矯正視力文字数の変化量については平均値±標準誤差を算出した。

アイリーア®硝子体内注射液40mg/mLの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性における用法・用量:アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。

Brynskov T, et al.: Acta Ophthalmol. 2019 Jul 8. doi: 10.1111/aos.14183. [Epub ahead of print]より作図

臨床成績

T&E投与では、ベースラインから4年後の最高矯正視力文字数の平均変化量は+3.6文字でした

T&Eによる視力の推移(海外データ)

T&E投与では、1年目7.7回、2年目以降年間4.4回の投与を行い、最高矯正視力文字数はベースラインで59.8文字、4年後で63.4文字でした。

T&Eによる視力の推移(海外データ)
安全性:
患者の5.9%が、治療による十分な反応が得られず治療を変更した。5.6%に重度の視力低下(15文字以上の視力低下)が認められた(中心部網膜下線維症:7例、広範な網膜下出血:1例、中心部地図状萎縮:5例)。
投与中止理由(患者数,%):地域の眼科医による治療継続(24例,35.8%)、疾患の安定化が得られた(15例,22.4%)、死亡(10例,14.9%)、病気・入院(7例,10.4%)、これ以上の機能的な改善見込みがない(5例,7.5%)、その他(6例,9%)
試験概要
目  的
Treat and Extend(T&E)レジメンを用いて最大4年間アイリーアにより治療した後のnAMD患者の転帰を報告する。
デザイン
単施設、後ろ向き観察研究
対  象
新たにnAMDと診断され、2012年12月~2018年8月にアイリーアのT&Eレジメンによる治療を少なくとも12ヵ月間受けた、未治療の連続症例231例231眼
方  法
アイリーアを1ヵ月ごとに3回投与し(導入期)、少なくとも12ヵ月間T&Eレジメンによる治療を実施した。導入期以降は来院ごとに光干渉断層撮影(OCT)およびsnellen最高矯正視力(BCVA)の検査を実施し、疾患活動性をモニタリングした。なお、BCVA測定値はETDRS文字数に変換して検討した。来院時にOCTで網膜が安定していれば投与間隔を2週ごとに延長し、最大投与間隔は14週とした。新たに疾患活動性が認められた場合は、個々の最適な投与間隔を同定するため少なくとも2週の短縮を行った。その後2回連続した来院において疾患活動性が安定していれば、T&Eレジメンに従って投与間隔を再延長した。なお、投与間隔の安定が認められた場合(つまり投与間隔調節の選択肢がない状態で2回連続の投与を行った後)は、治療負担をさらに最小化するため、次回の来院は省略し、事前検査を行なわずに次の投与を実施した。
評価項目
BCVAの経時的変化、年間の投与回数および来院回数、12週以上の治療間隔に達した患者の割合
解析方法
BCVAの変化の有意性の推定にはWilcoxonの符号順位検定を使用した。

アイリーア®硝子体内注射液40mg/mLの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性における用法・用量:アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。

Traine PG, et al.: Ophthalmol Retina. 2019; 3: 393-399.
利益相反:著者のうち1名がバイエルよりコンサルタント料を受領しているが、本論文はこれらの活動とは独立したものである。

ALTAIR試験では、アイリーアの最大投与間隔16週、2週および4週幅調節の2つのT&Eレジメンについて検討しています

日本人nAMD患者対象ALTAIR試験における2つのT&Eレジメン

ALTAIR試験は日本人nAMD患者におけるアイリーア硝子体内投与の異なる2つのT&Eレジメンについて、有効性の評価および2年目までの安全性の評価を目的に実施されたランダム化オープンラベルによる国内第Ⅳ相試験です。

日本人nAMD患者対象ALTAIR試験における2つのT&Eレジメン

ClinicalTrials.gov(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02305238)より作図
利益相反:本研究はBayerの資金提供によりRegeneronとの共同で実施された。

PP-EYL-JP-0536-12-11

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