nAMD/DMEに関するアイリーアの有効性・安全性サマリー

nAMD:neovascular age-related macular degeneration  DME:diabetic macular edema

nAMD

本剤は海外で実施された第Ⅰ相試験、第Ⅱ相試験の結果および海外第Ⅲ相試験、日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験を基に承認されました。承認時に評価されたデータを紹介しますが、一部国内の承認内容と異なる成績が含まれています。

日本におけるアフリベルセプトの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性に対する承認用法及び用量:
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。

日本におけるラニビズマブの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症に対する承認用法及び用量:
ラニビズマブ(遺伝子組換え)として0.5mg(0.05mL)を1ヵ月毎に連続3ヵ月間(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上の間隔をあけること。

日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:
VIEW2試験 【アイリーアのラニビズマブに対する非劣性の検証】

VIEW2

52週目における視力が維持された患者の割合について、アイリーアのすべての投与群でラニビズマブに対する非劣性が検証されました

 

※視力の維持:ETDRS視力表による最高矯正視力文字数のベースラインからの低下が15文字未満

52週目に視力が維持された患者の割合(主要評価項目)

LOCF、PPS

VIEW2
52週目に視力が維持された患者の割合(主要評価項目)

最高矯正視力文字数の変化量の推移

LOCF、FAS

VIEW2
最高矯正視力文字数の変化量の推移

VIEW2試験概要

目的

中心窩下CNVを伴う加齢黄斑変性(nAMD)患者を対象として、アイリーアの有効性についてラニビズマブ0.5mg4週ごと投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性および忍容性についても検討する

試験対象

nAMD患者1,240例(うち日本人:101例)

試験デザイン

無作為化二重遮蔽実薬対照比較試験

投与方法

対象患者を、アイリーア2mg4週ごと投与群、0.5mg4週ごと投与群、2mg8週ごと投与群、およびラニビズマブ0.5mg4週ごと投与群の4群に無作為に割り付け、硝子体内投与を行った。治療開始時は全群4週ごと投与を3回連続行い、その後は各群の投与スケジュールに従い52週目まで投与した(固定投与期)。
52週経過後は、各群とも投与間隔を12週に1回を基本とし、再投与基準に合致した場合は、それ以前(4週あるいは8週)に投与できることとした(Modified Quarterly Dosing期)。

主な有効性評価項目

主要評価項目:52週目に視力が維持(ETDRS視力表による最高矯正視力文字数のベースラインからの低下が15文字未満)された患者の割合
副次評価項目:以下の項目の52週目におけるベースラインからの変化量(①最高矯正視力文字数、②視力が改善(最高矯正視力文字数が15文字以上増加)した患者の割合、③NEI VFQ-25合計スコア、④CNV病変面積)
追加評価項目:中心網膜厚(CRT)の変化量 など
探索的評価項目:96週目(2年目)終了時のすべての評価※1

主な安全性評価項目

有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象、バイタルサイン など

解析計画

検証的な解析
主要評価項目(PPS):アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する非劣性の検証(限界値※2 10%)。検定の多重性を考慮し、事前に定めた順序(アイリーア2mg4週ごと投与群、アイリーア0.5mg4週ごと投与群、アイリーア2mg8週ごと投与群)に従い検定を行う。
副次評価項目(FAS):アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する優越性の検証。ただし、検定の多重性を考慮し、すべてのアイリーア投与群において、主要評価項目で非劣性が検証された場合に限り、事前に定めた順序(アイリーア2mg4週ごと投与群の①②③、アイリーア0.5mg4週ごと投与群の①②③、アイリーア2mg8週ごと投与群の①②③、各群の④)に従い検定を行う。
探索的な解析
追加評価項目(FAS)
探索的評価項目(FAS)
部分集団解析:日本人の部分集団解析 など
安全性評価項目(SAF)

 

CNV(choroidal neovascularization):脈絡膜新生血管、NEI VFQ-25(National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire):米国国立眼病研究所の25項目からなる視覚機能についてのアンケート、SAF(safety analysis set):安全性解析対象集団
※1 92週目に再投与が行われた患者では、100週目の結果を最終評価として用いた(CNV病変面積、NEI VFQ-25合計スコア、CRT)
※2 両側95%信頼区間

 

承認時評価資料

副作用はアイリーア投与群で1,824例中896例(49.1%)、ラニビズマブ投与群で595例中311例(52.3%)に認められました

 

※VIEW1試験・VIEW2試験の併合解析(2年間)

安全性

SAF

VIEW2

2年間の有害事象発現率

国内外で実施された第Ⅲ相試験[VIEW1試験・VIEW2試験の併合解析(2年間)]において、副作用*1は、アイリーア投与群a)に割付けられた1,824例中896例(49.1%)、ラニビズマブ投与群で595例中311例(52.3%)に認められた。
主な副作用は、アイリーア投与群で結膜出血480例(26.3%)、眼痛158例(8.7%)、眼圧上昇89例(4.9%)、ラニビズマブ投与群で結膜出血171例(28.7%)、眼痛54例(9.1%)、眼圧上昇39例(6.6%)などであった。

●VIEW2試験における試験薬に関連する重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡など

試験薬に関連する試験眼の重篤な有害事象
  • アイリーア投与群:4例(0.4%)[網膜出血、視力低下、網膜色素上皮裂孔、白内障(各1例、0.1%)]
  • ラニビズマブ投与群:1例(0.3%)[網膜色素上皮裂孔(1例、0.1%)]
試験薬に関連する全身性の重篤な有害事象
  • アイリーア投与群:9例(1.0%)[脳血管発作(3例、0.3%)、一過性脳虚血発作、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、心筋梗塞、虚血性脳卒中、腎不全(各1例、0.1%)]
  • ラニビズマブ投与群:0例
APTC定義による動脈血栓塞栓事象b)
  • アイリーア投与群:非致死性心筋梗塞13例(1.4%)、血管死11例(1.2%)、非致死性脳卒中5例(0.5%)
  • ラニビズマブ投与群:非致死性心筋梗塞4例(1.4%)、非致死性脳卒中2例(0.7%)、血管死1例(0.3%)
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象
  • アイリーア投与群:脳血管発作*2(3例、0.3%)、黄斑変性、視力低下、網膜出血、薬疹、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、虚血性脳卒中、腎不全、歩行障害*2、会話障害*2(各1例、0.1%)
  • ラニビズマブ投与群:0例
試験薬に関連する死亡
  • アイリーア投与群:脳血管発作、虚血性脳卒中(各1例、0.1%)
  • ラニビズマブ投与群:0例

発現例数(発現率%)

*1 投与手技に起因する有害事象を含む。添付文書に準じ、併合での集計結果を記載した。
*2 脳血管発作の1例と歩行障害および会話障害は同一症例
a)アイリーア2mg4週ごと、0.5mg4週ごと、2mg8週ごと投与群の3群合算により検討
b)すべての有害事象のうち、APTC(Antiplatelet Trialists’ Collaboration)定義により判定された動脈血栓塞栓事象

<第Ⅲ相試験:VIEW1試験(海外データ) 試験概要>
対象:nAMD患者1,217例 方法:VIEW2試験に同じ

承認時評価資料

補足:硝子体内投与後の収縮期血圧変化量の推移

SAF

VIEW2
補足:硝子体内投与後の収縮期血圧変化量の推移

 

承認時評価資料、Kaiser PK, et al.: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016; 57: 3366(文献1)
利益相反:文献1はBayerの支援により掲載された。著者にBayer、Regeneronのコンサルタント、Bayerより講演料を受領している者、Bayerが後援する試験の主任研究者が含まれる。著者のうち3名はRegeneron、4名は Bayerの社員である。

中心窩脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性の用法および用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2㎎(0.05mL)を1カ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2か月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1カ月以上あけること。

特定使用成績調査(PMS)の最終報告
ー中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性(nAMD)ー

医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況

安全性解析対象症例:3,872例(3年未満データ収集症例:1,993例、3年データ収集症例:1,879例)
年齢:<平均±標準偏差>74.3±8.9歳 <中央値(最小値,最大値)>75.0(27,97)歳
性別:男性68.4%、女性31.6%
疾患のサブタイプ:典型加齢黄斑変性47.5%、ポリープ状脈絡膜血管症40.4%、網膜内血管腫状増殖3.6%
観察期間:<平均±標準偏差>801.7±412.5日(約27ヵ月)
投与回数:<平均±標準偏差>7.2±5.8回
前治療歴:なし65.1%、あり33.1%(内訳:他の抗VEGF薬84.1%、光線力学的療法25.1%等)、不明1.9%

※重複を含む

医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況

調査概要

調査目的

アイリーアの使用実態下における安全性、有効性情報の収集

調査対象

nAMDの治療のためにアイリーアが投与される患者で、アイリーアの使用経験のない患者

調査方法

EDC(Electronic Data Capture)を用いた中央登録方式

調査予定症例数

4,000例

調査期間

2012年12月~2018年12月

観察期間

アイリーア投与開始から最長3年間

主な評価項目

安全性に関する事項
副作用・感染症の発現状況(副作用等の種類・重篤度・発現率及び発現時期)
硝子体内投与手技との関連性が完全に否定できない有害事象を含めた眼局所の有害事象及び重篤な有害事象
患者背景因子別の副作用等の種類及び発現率
医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況 など
投与状況
アイリーアによる治療の継続割合 など
有効性に関する事項
視力改善/維持の割合 など

 

アイリーア®硝子体内注射液40mg/mL 特定使用成績調査(PMS)の最終報告 -中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性(nAMD)-

DME

日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:
VIVID-DME試験 【レーザー治療に対する優越性の検証】

VIVID

52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーアのすべての投与群でレーザー治療群に対する優越性が検証されました

最高矯正視力文字数の変化量の推移(主要解析:LOCF)1)

FAS

VIEW2
最高矯正視力文字数の変化量の推移(主要解析:LOCF)

最高矯正視力文字数の変化量の推移(補助的解析:aLOCF)1)

FAS

VIEW2
最高矯正視力文字数の変化量の推移(補助的解析:aLOCF)

試験概要

目的

中心窩に及ぶ糖尿病黄斑浮腫(DME)を有する患者を対象に、アイリーアの有効性について黄斑レーザー光凝固術に対する優越性を検証するとともに、安全性および忍容性についても検討する

試験対象

DMEを有する患者:406例(うち日本人:77例)

試験デザイン

無作為化二重遮蔽比較対照試験

投与方法

対象患者を、アイリーア投与群(4週ごと投与群1)、8週ごと投与群1)およびレーザー治療群1,2)の3群に無作為に割り付けた。アイリーア4週ごと投与群ではアイリーア2mgを4週ごとに投与した。アイリーア8週ごと投与群では、アイリーア2mgを4週ごとに5回投与した後、24週目以降は8週ごとに投与した。レーザー治療群では黄斑レーザー光凝固術による治療をベースライン時に1回行い、12週目以降はレーザー再治療基準に従い再治療を12週間に1回を超えない頻度で必要に応じて実施した(4週ごとに偽注射も実施)。

主な有効性評価項目

主要評価項目:52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
副次評価項目:①52週目にベースラインから10文字以上の視力改善がみられた患者の割合、②52週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合、③52週目におけるETDRS糖尿病網膜症の重症度スコアが2段階以上低下した患者の割合、④52週目におけるCRTのベースラインからの変化量、⑤52週目におけるNEI VFQ-25「近見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの変化量、⑤52週目におけるNEI VFQ-25「遠見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの変化量

主な安全性評価項目

有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象、バイタルサイン など

解析計画

検証的な解析
主要評価項目(FAS):アイリーア投与群のレーザー治療群に対する優越性の検証(両側有意水準2.5%)
副次評価項目(FAS):同上。ただし、検定の多重性を考慮し、主要評価項目で優越性が検証された場合に限り、事前に定めた順序(①から昇順)に従い検定を行う。
探索的な解析
追加評価項目(FAS)
部分集団解析:日本人の部分集団解析 など
安全性評価項目(SAF)

 

※アイリーア投与群は初回投与日にレーザー偽照射を実施し、12週目以降にレーザー再治療基準を満たす場合はレーザー偽照射を実施した。
1)24週目以降、追加治療基準に従い、必要に応じてレーザー治療群にはアイリーア2mg投与(4週ごと5回投与後、以降8週ごとに投与)、アイリーア投与群にはレーザー治療を実施
2)100週目以降、レーザー治療に加え、アイリーア再投与基準に従い、必要に応じてアイリーア2mgを投与
レーザー治療はmodified ETDRS法で実施した。

 

1)Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376-2385(文献1)
効能追加承認時評価資料、Brown DM, et al.: Ophthalmology. 2015; 122: 2044-2052(文献2)
利益相反:本研究はRegeneron PharmaceuticalsおよびBayer HealthCareの支援により行われた。
支援には試験のデザイン作成、実施、データ解析、原稿作成などが含まれる。
本論文の著者のうち6名(文献1)または7名(文献2)はRegeneron PharmaceuticalsあるいはBayer HealthCareの社員である。
著者にはRegeneron Pharmaceuticals、Bayer HealthCare、
あるいはSantenからコンサルタント料、研究資金などを受領している者が含まれる。

副作用はアイリーア投与群で730例中276例(37.8%)に認められました

安全性

SAF

VIEW2

VISTA-DME試験、VIVID-DME試験、VIVID-Japan試験の併合解析における有害事象(1年間)1)

アイリーア2mgを投与された730例中276例(37.8%)に副作用が認められた。

主な副作用
  • 結膜出血178例(24.4%)、眼痛51例(7.0%)、硝子体浮遊物33例(4.5%)であった。
試験薬に関連する死亡
  • アイリーア8週ごと投与群:高血圧性心疾患(1例)
試験薬に関連する重篤な有害事象
  • アイリーア4週ごと投与群:虚血性脳卒中(1例)
  • アイリーア8週ごと投与群:眼圧上昇(1例)、高血圧性心疾患(1例)、急性心筋梗塞・腎不全(1例)
  • レーザー治療群:腸炎(1例)
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象
  • アイリーア4週ごと投与群:虚血性脳卒中(1例)、心筋虚血(1例) 、脳梗塞(1例)
  • アイリーア8週ごと投与群:腎機能障害(1例)、末梢動脈閉塞症(1例)、急性心筋梗塞(1例)
  • レーザー治療群:腸炎(1例)、突然視力消失(1例)、非感染性眼内炎(1例)

VISTA-DME試験およびVIVID-DME試験の併合解析における有害事象(148週)2)

●148週目までに発現したAPTC定義による動脈血栓塞栓事象

148週目までに発現したAPTC定義による動脈血栓塞栓事象

●有害事象発現率(148週目まで)

試験眼にみられたすべての重篤な有害事象[主な内訳]
  • アイリーア4週ごと投与群:25/291例(8.6%)
    [白内障9例(3.1%)、硝子体出血4例(1.4%)、網膜剥離3例(1.0%)、網膜血管障害、眼内炎、白内障手術 各2例(0.7%)]
  • アイリーア8週ごと投与群:18/287例(6.3%)
    [白内障6例(2.1%)、硝子体出血3例(1.0%)、網膜剥離、嚢下白内障 各2例(0.7%)、網膜動脈閉塞症、視力低下、眼内炎、眼内圧上昇、視野欠損、白内障手術 各1例(0.3%)]
  • レーザー治療群:18/287例(6.3%)
    [硝子体出血5例(1.7%)、糖尿病網膜症4例(1.4%)、網膜血管新生3例(1.0%)、白内障手術2例(0.7%)]
すべての全身性の重篤な有害事象[主な内訳]
  • アイリーア4週ごと投与群:128/291例(44.0%)
    [うっ血性心不全11例(3.8%)、貧血、急性腎障害 各10例(3.4%)、蜂窩織炎、脳血管イベント 各9例(3.1%)、心筋梗塞8例(2.7%)]
  • アイリーア8週ごと投与群:124/287例(43.2%)
    [蜂窩織炎10例(3.5%)、急性腎障害9例(3.1%)、貧血、うっ血性心不全、肺炎 各7例(2.4%)、脳血管イベント6例(2.1%)]
  • レーザー治療群:116/287例(40.4%
    [急性腎障害9例(3.1%)、蜂窩織炎、急性心筋梗塞 各7例(2.4%)、うっ血性心不全、骨髄炎、高カリウム血症 各6例(2.1%)、脳血管イベント、腎不全 各5例(1.7%)]

<第Ⅲ相試験:VISTA-DME試験(海外データ) 試験概要>
対象:DMEを有する患者466例 方法:VIVID-DME試験に同じ

効能追加承認時評価資料、Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376-2385

<国内第Ⅲ相試験:VIVID-Japan試験 試験概要>
対象:DMEを有する日本人患者73例 方法:対象患者にアイリーア2mgを4週ごとに5回投与した後、24週目から48週目まで8週ごとに投与した。

効能追加承認時評価資料

1)効能追加承認時評価資料、2)Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376-2385

補足:硝子体内投与後の収縮期血圧変化量の推移

SAF

VIEW2
補足:硝子体内投与後の収縮期血圧変化量の推移

 

効能追加承認時評価資料

特定使用成績調査(PMS)の最終報告
ー糖尿病黄斑浮腫(DME)ー

医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況

安全性解析対象症例:646例(2年未満データ収集症例:299例、2年データ収集症例:347例)
年齢:<平均±標準偏差>64.9±11.2歳 <中央値(最小値,最大値)>66.0(26,89)歳
性別:男性62.7%、女性37.3%
病期:単純糖尿病網膜症24.1%、増殖前糖尿病網膜症42.6%、増殖糖尿病網膜症26.8%、不明6.5%
観察期間:<平均±標準偏差>565.8±324.3日(約19ヵ月)
投与回数:<平均±標準偏差>3.6±3.0回
前治療歴:なし25.7%、あり72.9%(内訳:汎網膜光凝固術75.8%、副腎皮質ホルモン剤39.1%、他の抗VEGF薬24.6%等)、不明1.4%

 

※重複を含む

医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況

調査概要

調査目的

アイリーアの使用実態下における安全性、有効性情報の収集

調査対象

DMEの治療のためにアイリーアが投与される患者で、アイリーアの使用経験のない患者

調査方法

EDC(Electronic Data Capture)を用いた中央登録方式

調査予定症例数

600例

調査期間

2014年11月~2019年4月

観察期間

アイリーア投与開始から最長2年間

主な評価項目

安全性に関する事項
副作用・感染症の発現状況(副作用等の種類・重篤度・発現率及び発現時期)
硝子体内投与手技との関連性が完全に否定できない有害事象を含めた眼局所の有害事象及び重篤な有害事象
患者背景因子別の副作用等の種類及び発現率
医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況 など
投与状況
アイリーアによる治療の継続割合 など
有効性に関する事項
視力改善/維持の割合 など

 

アイリーア®硝子体内注射液40mg/mL特定使用成績調査(PMS)の最終報告 -糖尿病黄斑浮腫(DME)-

アイリーアは、VEGF-A,PlGF,VEGF-Bと結合し、血管新生や炎症反応の抑制が期待されます

アフリベルセプトの作用機序

アフリベルセプトの作用機序

アフリベルセプトは、眼内においてVEGF結合活性の持続が期待されます

アフリベルセプトとラニビズマブの硝子体内投与によるVEGF結合活性持続時間
動物データ(サル、ウサギ)と結合親和性(in vitro)をもとにしたシミュレーションモデル解析

アフリベルセプトとラニビズマブの硝子体内投与によるVEGF結合活性持続時間 動物データ(サル、ウサギ)と結合親和性(in vitro)をもとにしたシミュレーションモデル解析

nAMD(中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性)

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DME(糖尿病黄斑浮腫)

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「効能・効果」、「用法・用量」、「禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。