第Ⅱ相試験：DA VINCI試験（探索試験：海外データ）1）
1）バイエル薬品社内資料［第Ⅱ相探索試験：DA VINCI試験（外国人）］承認時評価資料
本剤は海外で実施された第I相試験、第Ⅱ相試験の結果および海外第Ⅲ相試験、日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験を基に承認されました。承認時に評価されたデータを紹介しますが、一部国内の承認内容と異なる成績が含まれています。
DA VINCI試験は、糖尿病黄斑浮腫（DME）を有する患者を対象に、アイリーアの安全性および忍容性とともに、有効性を検討する目的で実施されました。
【実施地域】
米国、カナダ、オーストリアの3ヵ国、39施設
試験概要
目的
DMEを有する患者を対象に、アイリーアの様々な用量および投与間隔で硝子体内投与を行い、安全性および忍容性を検討するとともに、最高矯正視力に及ぼす影響を探索的に検討する。
試験対象
DMEを有する患者：221例
［主な選択基準］
1型あるいは2型糖尿病を有する18歳以上の男女かつ
- 試験眼にOCTで中心網膜厚（CRT）が250µm以上の中心窩に及ぶ臨床的に問題となるDMEを有する
- スクリーニング時における試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力文字数が73～24文字（スネレン視力で20/40～20/320） など
［主な除外基準］
- 試験眼に網膜硝子体手術による治療歴を有する
- 試験眼にスクリーニングの前3ヵ月以内に汎網膜光凝固術または黄斑レーザー光凝固術による治療歴を有する
- 試験眼にスクリーニングの前3ヵ月以内に副腎皮質ステロイド剤の眼内または眼周囲投与による治療歴を有する
- いずれかの眼にスクリーニングの前3ヵ月以内にVEGF阻害剤による治療歴を有する
- 試験眼に活動性のPDRを有する
- コントロール不良の糖尿病を有する
- 最適な薬物治療でも血圧コントロール不良（1回測定で収縮期血圧が180mmHg超、2回連続測定で収縮期血圧が160mmHg超、もしくは拡張期血圧が100mmHg超）
- 初回投与日の前6ヵ月以内に脳血管障害または心筋梗塞の既往を有する
- 透析または腎移植を必要とする腎不全を有する など
試験デザイン
無作為化二重遮蔽比較対照試験
投与方法
対象患者をアイリーア投与群（用量および投与間隔別に4群）＊1およびレーザー治療群の5群に無作為に割り付けた。
- アイリーア0.5mg4週ごと投与群：アイリーア0.5mgを4週ごとに48週目まで投与した。
- アイリーア2mg4週ごと投与群：アイリーア2mgを4週ごとに48週目まで投与した。
- アイリーア2mg8週ごと投与群：アイリーア2mgを4週ごとに3回投与した後、16～48週目まで8週ごとに投与した。
- アイリーア2mgPRN投与群：アイリーア2mgを4週ごとに3回投与した後、12～48週目までアイリーア再投与基準に従って4週ごとに評価し、PRN（必要に応じ、随時）投与した。
- レーザー治療群：黄斑レーザー光凝固術による治療を1週目に1回行い、16～48週目まではレーザー再治療基準に従い再治療を16週間に1回以下の頻度で実施した（4週ごとに偽注射も実施）。
＊1 アイリーア投与群では、1週目にレーザー偽照射を実施し、24週目以降にレーザー再治療基準を満たす場合は、16週間に1回以下の頻度でレーザーによるレスキュー治療を実施した。
［アイリーア再投与基準］
- OCTで中心網膜厚（CRT）がそれまでの最低値よりも50µm超増加
- OCTにより検出される網膜の新規または遷延性の嚢胞性変化または網膜下液、もしくは中心網膜厚（CRT）が250µm以上の遷延性びまん性浮腫
- OCTによる中心網膜厚（CRT）増加が認められ、かつ最高矯正視力文字数がそれまでの最高文字数から5文字以上低下
- 最高矯正視力が前回来院時から5文字以上改善ならびにOCTの中心サブフィールド（中心窩から直径1mmの範囲）に網膜浮腫が存在しない
［レーザー再治療基準］
レーザー再治療が患者にとって有用であると遮蔽医師が判断し、かつ少なくとも以下のいずれか1つに該当する場合：
- 黄斑中心窩の網膜肥厚が500µm以内
- 黄斑中心窩の硬性白斑が500µm以内（隣接した網膜肥厚と関連する場合）
- 網膜肥厚の範囲が1視神経乳頭以上で、いずれの肥厚も黄斑中心窩の1視神経乳頭の直径以内
レーザー再治療が患者にとって有用でないと遮蔽医師が判断した場合は実施しない
主な有効性評価項目
主要評価項目
- 24週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
副次評価項目
- 52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
- 24週目および52週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合
- 24週目および52週目における中心網膜厚（CRT）のベースラインからの変化量
- レーザー治療の回数
主な安全性評価項目
有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象など
解析計画
検証的な解析
- 主要評価項目（FAS）：アイリーア投与群のレーザー治療群に対する優越性の検証。多重比較に際し、第1種の過誤を調整するためHochbergの手順を用いる。
探索的な解析
- 副次評価項目（FAS）：同上。ただし、52週目の解析では、多重性の調整は行わない。
OCT（optical coherence tomography）：光干渉断層計
PDR（proliferative diabetic retinopathy）：増殖糖尿病網膜症
FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団
- 偽注射：硝子体内注射と同じ処置を行うが、注射の代わりに針のない注射シリンジを局所麻酔下で眼球に押し付ける方法
- レーザー偽照射：黄斑治療用のレンズを装着し、細隙灯顕微鏡のスイッチを入れ、レーザー治療群と同じ治療時間、レーザーのスイッチを切ったまま（PASCALレーザーの場合は出力を0）、レーザー照射と同じ音を出す方法
- 中心網膜厚（CRT：central retinal thickness）：中心サブフィールド（中心窩から直径1mmの範囲）の網膜厚
糖尿病黄斑浮腫の用法及び用量
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として2mg（0.05mL）を1ヵ月ごとに1回、連続5回硝子体内投与する。その後は、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。
試験対象例数と各群の患者の内訳
患者背景および特性（FAS）
平均値±標準偏差（性別、人種、重症度スコア、糖尿病型以外）
a）活動性が高い増殖糖尿病網膜症は除外
b）2型糖尿病またはインスリン依存型2型糖尿病患者を含む
前治療歴（SAF）
例数（％）
視力評価
（1）視力の変化
24週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、いずれのアイリーア投与群（＋8.5～11.4文字）もレーザー治療群（＋2.5文字）より有意に改善し、アイリーア投与群のレーザー治療群に対する優越性が検証されました。また、52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア投与群では＋9.7～13.1文字、レーザー治療群では-1.3文字でした。
最高矯正視力文字数の変化量の推移（LOCF、FAS）
- a)
- 治療群を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
- b)
- 各アイリーア投与群-レーザー治療群
LOCF（last observation carried forward）：最終評価スコア外挿法
（2）視力の改善
15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（LOCF、FAS）：副次評価項目
形態学的評価
中心網膜厚（CRT）の変化
CRTの変化量の推移（LOCF、FAS）
- a)
- 治療群を固定効果、CRTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
安全性（52週間の有害事象発現率）
DA VINCI試験（52週間）において、すべての有害事象はアイリーア投与群で175例中160例（91.4％）、レーザー治療群で44例中39例（88.6％）に認められました。主な有害事象はアイリーア投与群で結膜出血50例（28.6％）、眼痛26例（14.9％）、眼圧上昇24例（13.7％）、高血圧22例（12.6％）、血中ブドウ糖増加・尿中蛋白/クレアチニン比増加が各19例（10.9％）、硝子体出血・グリコヘモグロビン増加が各18例（10.3％）、レーザー治療群で硝子体出血9例（20.5％）、結膜出血8例（18.2％）、眼痛・硝子体剥離・高血圧が各5例（11.4％）などでした。試験薬に関連する重篤な有害事象は、アイリーア投与群の1例に急性心筋梗塞・胸水・呼吸不全が認められ、投与中止に至りました。試験薬に関連する死亡は認められませんでした。
DA VINCI試験
発現例数（発現率％）
a）すべての有害事象のうち、APTC（Antiplatelet Trialists' Collaboration）定義により判定された動脈血栓塞栓事象
