PCVはアジア人に多く、日本人においてもnAMD患者の23~55%がPCVであると報告されており、nAMDの治療を考える上で重要なサブタイプです
PCVと診断されたnAMD患者の割合1)
PCV(polypoidal choroidal vasculopathy):ポリープ状脈絡膜血管症
nAMD(neovascular age-related macular degeneration):滲出型加齢黄斑変性
コントロールに比べ、PCV患者では前房水のVEGF濃度が有意に高かったという報告があり、PCVの病態には、VEGFの関与が示唆されています
抗VEGF薬投与前の眼内VEGF濃度(海外データ)
対象:
再発性PCV群41眼、安定性PCV群39眼、コントロールとして老年性白内障群44眼
方法:
再発性PCV群および安定性PCV群は初回および最終の抗VEGF薬投与前に前房水のサンプルを採取、老年性白内障群は超音波白内障手術前に前房水のサンプルを採取し、 各群のサンプルに含まれるサイトカイン(インターロイキン2, 6, 8, MCP-1, TNF-α, VEGF)濃度をフローサイトメトリーで測定した。2群間比較はBonferroni法を用いた。
再発性PCV:
直近の治療後または再治療後12ヵ月目のフォローアップ時に、EVEREST試験およびPCV診療ガイドラインでの再治療基準を満たす病変の再発または持続の徴候を示すもの
1)IA検査において一部退縮または持続したポリープ
2)IA検査において完全に退縮したが、FA検査ではまだ漏出が認められている臨床的またはOCT上で活動性の徴候があるポリープ
安定性PCV:
12ヵ月目のフォローアップ時に、ポリープが完全に退縮し、FA検査上で漏出がなく、OCT上でSRF(網膜下液)がない眼
MCP-1:monocyte chemotactic protein 1
TNF-α:tumor necrosis factor
VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮増殖因子
IA(indocyanine green angiography):インドシアニングリーン蛍光眼底造影
OCT(optical coherence tomography):光干渉断層撮影
Hu J, et al.: PLoS One. 2016; 11: e0147346.
VEGFに対する結合親和性を示すKD(平衡解離定数)は、アフリベルセプトでは0.1719pM*でした
VEGFに対する結合親和性(in vitro)
*:原著から単位(fM→pM)を変更
KD(equilibrium dissociation constant):平衡解離定数(結合親和性の強さを示す値、数値が小さいほど結合しているリガンドと受容体の濃度が高いことを示す)
95%信頼区間は理想的なKD曲線に当てはめることにより算出
方法:
組換え型ヒトVEGF-A165を用いたアフリベルセプト、ブロルシズマブおよびラニビズマブの結合親和性は結合平衡除外法(Kinetic Exclusion Assay)により検討し、平衡解離定数は非線形回帰分析から求めた。
利益相反:
本試験はRegeneron社の支援のもと実施、著者らはすべてRegeneron社もしくはBayerの社員(元社員を含む)である。
Schubert W, et al.: Transl Vis Sci Technol. 2022; 11: 36. より一部改変 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
VEGF阻害作用を示す細胞内カルシウム動員に対するIC50(50%阻害濃度)は、アフリベルセプトでは2.42nMでした
VEGFによる細胞内カルシウム動員に対する阻害作用(IC50, in vitro)
IC50(50%阻害濃度):阻害の強さを示す値、数値が小さいほど低濃度でリガンドと受容体との結合を50%阻害したことを示す
方法:
ヒト臍帯静脈内皮細胞(human umbilical vein endothelial cell:HUVEC)を用い、組換え型ヒトVEGF-A165による細胞内カルシウム動員を測定し、アフリベルセプト、ブロルシズマブおよびラニビズマブのヒトVEGF受容体阻害作用を検討した。
利益相反:
本試験はRegeneron社の支援のもと実施、著者らはすべてRegeneron社もしくはBayerの社員(元社員を含む)である。
Schubert W, et al.: Transl Vis Sci Technol. 2022; 11: 36. より一部改変
加齢黄斑変性の治療指針において、PCVにはPDT/抗VEGF薬の単独または併用療法が推奨されています
付記
髙橋寛二ほか: 日眼会誌. 2012; 116: 1150-1155.
中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性に対するアイリーアの承認
6. 用法及び用量:「アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。」
アイリーア硝子体内注射用キット40mg/mL 添付文書2022年9月改訂(第2版、再審査結果)
アイリーアはこれまでに日本人PCV患者を対象に、さまざまな投与レジメンを用いた臨床研究論文が報告されています
日本人PCV患者のみを対象とした臨床研究(1年以上)論文一覧(2023年3月現在)
Lee WK, et al.: JAMA Ophthalmol. 2018; 136: 786-793.
Wong TY, et al.: Am J Ophthalmol. 2019; 204: 80-89.
試験概要
PCV患者における、アイリーア単独療法の有効性および安全性を、アイリーア+光線力学的療法(レスキューPDT)と比較検討する。
96週間、二重遮蔽、偽治療対照、無作為化、第Ⅲb/Ⅳ相試験
以下に該当する患者333例(うち、日本人は159例)
<主要評価項目>
<副次評価項目>
<探索的評価項目>
<安全性評価項目>
<事前に規定された評価項目(部分集団解析)>
<検証的な解析>
<探索的な解析>
本試験および本論文の執筆・編集はBayer AG, Berlinの資金提供により行われた。
著者のうち2名はBayerの社員であり、その他の著者にBayerおよび参天製薬より助成金、個人的報酬を受領している者が含まれる。
※治験担当医の裁量により、1週または2週単位で投与間隔を延長する任意Treat & Extend
ETDRS:Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
FAS(Full Analysis Set):最大の解析対象集団
SAF(Safety Analysis Set):安全性解析対象集団
TEAE(Treatment-Emergent Adverse Event):治療下で発現した有害事象
APTC:Antiplatelet Trialists’ Collaboration
LOCF(Last Observation Carried Forward):最終評価スコア外挿法
試験デザイン
a:レスキュー基準の評価 b:ベルテポルフィン6mg/m2静注
PDT(実薬またはシャム)はレスキュー基準に該当する場合にのみ、各国の添付文書にそって施行
Lee WK, et al.: JAMA Ophthalmol. 2018; 136: 786-793. Copyright © 2018 American Medical Association. All rights reserved.
レスキュー治療基準
Lee WK, et al.: JAMA Ophthalmol. 2018; 136: 786-793. Copyright © 2018 American Medical Association. All rights reserved.
96週における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、日本人集団のアイリーア単独療法群で+9.7文字、PDT併用療法群で+9.5文字でした
主要評価項目(52週、全集団)の結果
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量の推移
FAS(LOCF)
Lee WK, et al.: JAMA Ophthalmol. 2018; 136: 786-793.
Ogura Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2021; 65: 344-353.
日本人集団における96週間を通じてレスキュー治療を必要とした患者の割合は、アイリーア単独療法群で18.7%、PDT併用療法群で15.6%でした
レスキュー治療を必要とした患者の割合(96週:日本人集団)<有効性評価項目>
FAS
Ogura Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2021; 65: 344-353.より作図
日本人集団において、すべてのTEAEはアイリーア単独療法群75例中58例(77.3%)、PDT併用療法群77例中54例(70.1%)に認められました
安全性(96週:日本人集団)<安全性評価項目>
SAF
すべてのTEAEは、アイリーア単独療法群75例中58例(77.3%)、PDT併用療法群77例中54例(70.1%)、無作為化されなかった治療症例*7例中2例(28.6%)に認められました。
アイリーア投与(手技を含む)に関連する有害事象
ベルテポルフィン投与(手技を含む)に関連する有害事象
(PLANET試験 社内資料)
*:治療を受けたが、プロトコルの逸脱、有害事象、脱落、死亡、または追跡不能により12週目に無作為化されなかったすべての患者
Ogura Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2021; 65: 344-353.
最も多く認められた眼に関連するTEAEは、アイリーア単独療法群で結膜出血8例(10.7%)、PDT併用療法群でドライアイ5例(6.5%)でした
すべての有害事象、TEAE(96週:日本人集団)<安全性評価項目>
SAF
眼に関連する重篤な有害事象は、アイリーア単独療法群で2例(2.7%)、PDT併用療法群で3例(3.9%)に認められました
すべての重篤な有害事象、APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象、死亡(96週:日本人集団)
<安全性評価項目>
SAF
アイリーア投与(手技を含む)に関連する有害事象
ベルテポルフィン投与(手技を含む)に関連する有害事象
(PLANET試験 社内資料)
Ogura Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2021; 65: 344-353.
アイリーアは日本人PCV患者に対するさまざまな臨床研究成績が論文報告されており、視力改善効果が期待できる薬剤1)です
PCVはアジア人に多く、日本人のnAMD患者の23~55%を占めるとされています2)。
PCVの病態には、VEGFの関与が示唆されています3)。
VEGFに対する結合親和性を示すKDは、アフリベルセプトでは0.1719pMでした。
また、VEGF阻害作用を示す細胞内カルシウム動員に対するIC50は、アフリベルセプトでは2.42nMでした4)。
PLANET試験<主要評価項目>5)
PCV患者に対するアイリーアの有効性および安全性を検討したPLANET試験では、52週時における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量について、全集団では、アイリーア単独療法群のPDT併用療法群に対する非劣性が検証されました。
PLANET試験<日本人部分集団解析>1)
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア単独療法群で52週時+9.1文字、96週時+9.7文字、PDT 併用療法群で52週時+10.6文字、96週時+9.5文字でした。
96週間を通じてレスキュー治療を必要とした患者の割合は、アイリーア単独療法群で18.7%、PDT併用療法群で15.6%でした。
すべてのTEAEはアイリーア単独療法群で75例中58例(77.3%)、PDT併用療法群で77例中54例(70.1%)に認められました。