VEGF阻害の重要性とアイリーアの作用メカニズム

nAMD
VEGFは、nAMD、DME、およびRVOに伴う黄斑浮腫の病態に 関連していると考えられています

1)Uemura A, et al.: Prog Retin Eye Res. 2021. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2021.100954. 利益相反:本論文の編集補助者に対して、 Bayer Consumer
Care AGより資金提供があった。著者にBayerより研究費、講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。
2)Papadopoulos N, et al.: Angiogenesis. 2012; 15(2): 171-185. 利益相反:本論文の著者全員がRegeneron社の社員である。
3)Saharinen P, et al.: Nat Rev Drug Discov. 2017; 16(9): 635-661.


nAMD

nAMDは、1970年代ごろよりレーザー光凝固による治療が始まり、2000年代以降に抗VEGF薬による治療が始まりました

nAMDの治療変遷

nAMDの治療変遷

※ファリシマブ 2022年3月承認取得
CNV(choroidal neovascularization):脈絡膜新生血管
PDT(photodynamic therapy):光線力学的療法

大島 裕司 ほか: あたらしい眼科 2021; 38(12): 1431-1439.

wAMD Real Practice Discussion会議に参加されていた日本のnAMD専門医の9割以上が、未治療nAMD患者に対する主な治療法として、抗VEGF薬単独を選択していました

nAMD診療の実態:実地診療を担う専門医を対象としたアンケート調査
未治療nAMD患者に対する主な治療方針

nAMD診療の実態:実地診療を担う専門医を対象としたアンケート調査

STTA(subtenon injection of triamcinolone acetonide):トリアムシノロンアセトニド テノン嚢下投与(加齢黄斑変性に対して未承認)

対象:
nAMD専門医であり、2018年11月にバイエル薬品株式会社の主催により東京で開催されたwAMDRealPracticeDiscussion会議に参加した84名の医師(開業医16名、基幹・市中病院の医師21名、大学病院の医師47名)

方法:
当日の会議において、参加した医師の背景、nAMDの診断および治療に関するアンケート調査を行った。回答は断りがない限り単一回答とし、医師はAnswerPadを用いて回答の選択肢の中から該当する回答を選択した。質問ごとに各回答の選択肢を選んだ医師の数(回答数)と割合(当該質問に回答した医師の総数を母数とした)を求めた。

利益相反
本論文の作成に際し、バイエル薬品株式会社から資金提供を受け、株式会社インターサイエンス社が執筆および投稿の支援を行った。本論文に使用したデータは、バイエル薬品株式会社が主催した会議のなかで実施されたアンケート調査で得られたものである。ただし、バイエル薬品株式会社はアンケート調査で得られたデータの集計、解釈、本論文の記載方針や内容については一切関与しなかった。

髙橋 寛二 ほか: 眼科 2020; 62(5): 491-502.


DME

DMEの原因は糖尿病による慢性高血糖であり、その病態にはVEGFが重要な役割を果たしています

DMEの原因

http://www.scienceofdme.org/wp-content/uploads/2014/09/DME-Progression-and-Treatment-Infographic.pdf
Source and Copyright: © 2016 by The Angiogenesis Foundation, Inc., All Rights Reserved. www.scienceofdme.org

VEGF165を硝子体内注射すると糖尿病網膜症様の眼底所見を示すことが報告されています(サル)

†:VEGF-Aのサブタイプの1つ
Ferrara N, et al.: Nature. 2005; 438: 967-974.

VEGF165投与による黄斑の変化

VEGF165投与による黄斑の変化

PBS(phosphate-buffered saline):リン酸緩衝生理食塩水

VEGF165硝子体内注射後の黄斑(B)では、毛細血管および静脈が異様に拡張し、嚢状の毛細血管瘤様構造が認められました(白矢先部分)。

※糖尿病網膜症において網膜浮腫が黄斑に及んだ状態がDMEであり、DMEは糖尿病網膜症のいずれの病期でも生じる可能性があります。

対象:
カニクイザル3匹

方法:
眼にVEGF165を1.25μgまたは等量のPBSを3日ごとに15日間硝子体内注射した。それぞれの網膜を採取し、網膜血管を可視化するために網膜をADPaseで染色した。網膜を包埋後、血管障害性変化および前網膜新生血管を検出した。

Adapted from Am J Ophthalmol., 133(3), Tolentino MJ, McLeod DS, Taomoto M, Otsuji T, Adamis AP, Lutty GA.,
Pathologic features of vascular endothelial growth factor-induced retinopathy in the nonhuman primate., 373-385.,
Copyright (2002) by Elsevier Science Inc., with permission from Elsevier

DMEでは眼内VEGF††濃度の上昇が報告されており、DMEの病態に関与していると考えられています

††:VEGF165

DMEの重症度別の前房水中VEGF濃度

DMEの重症度別の前房水中VEGF濃度

対象:
糖尿病網膜症患者54例(黄斑浮腫なし28例、局所性黄斑浮腫18例、びまん性黄斑浮腫または嚢胞様黄斑浮腫8例)

方法:
白内障手術時に前房水サンプルを採取し、VEGF濃度をELISA法で測定した。

Adapted from Am J Ophthalmol., 133(1), Funatsu H, Yamashita H, Noma H, Mimura T, Yamashita T, Hori S., Increased levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in the aqueous humor of diabetics with macular edema., 70-77.,
利益相反:本論文の著者にBayerより講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。
Copyright (2002) by Elsevier Science Inc., with permission from Elsevier


nAMD

VEGF-AはVEGFR-1およびVEGFR-2に結合し、炎症、血管透過性亢進、血管新生を惹起します

VEGF-Aと炎症細胞/血管内皮細胞の関与

VEGF-Aと炎症細胞/血管内皮細胞の関与

監修:北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授 石田 晋 先生

VEGFR-1(vascular endothelial growth factor receptor-1):VEGF受容体-1
VEGFR-2(vascular endothelial growth factor receptor-2):VEGF受容体-2

アイリーアは、唯一のVEGFファミリー阻害薬であり、VEGF-Aに加えVEGF-BやPlGFを阻害します

アフリベルセプトの分子構造

アフリベルセプトの分子構造

監修:北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授 石田 晋 先生

現在承認されている抗VEGF薬は共通して、主な標的因子としてVEGF-Aの阻害作用を有しています(2022年6月現在)

抗VEGF薬の物質特性一覧

抗VEGF薬の物質特性一覧

監修:北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授 石田 晋 先生

1)Uemura A, et al.: Prog Retin Eye Res. 2021. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2021.100954. 利益相反:本論文の編集補助者に対して、 Bayer Consumer Care
AGより資金提供があった。著者にBayerより研究費、講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。
2)Papadopoulos N, et al.: Angiogenesis. 2012; 15(2): 171-185. 利益相反:本論文の著者全員がRegeneron社の社員である。
3)Carle MV, et al.: Expert Rev Ophthalmol. 2013; 8(3): 227-235. 利益相反:著者にRegeneron社よりコンサルタント料などを受領している者が含まれる。
4)Tadayoni R, et al.: Ophthalmologica. 2021; 244(2): 93-101. 利益相反:著者にBayerより研究費、コンサルタント料などを受領している者が含まれる。
5)Regula JT, et al.: EMBO Mol Med. 2016; 8(11): 1265-1288.

現VEGF-A165とVEGFR-1およびVEGFR-2との結合阻害作用を示すIC50は、アフリベルセプトではそれぞれ16pM、26pMでした

抗VEGF薬のVEGF-VEGF受容体結合の阻害作用(IC50, in vitro)

抗VEGF薬のVEGF-VEGF受容体結合の阻害作用

IC50(50%阻害濃度):値が小さいほど、活性阻害作用が強い
NB: no detectable binding

試験方法:
VEGF受容体-1またはVEGF受容体-2を発現させたHEK293細胞を用いて、20pMヒトVEGF(hVEGF)-Aあるいは40pMヒトPlGF(hPlGF)-2と各種VEGF受容体の結合に対するアフリベルセプトおよびラニビズマブの50%阻害濃度(IC50)を算出した。

Papadopoulos N, et al.: Angiogenesis. 2012; 15(2): 171-185.より一部改変 利益相反:本論文の著者全員がRegeneron社の社員である。

PlGFも病的な状態では血管新生の発生に関与しており、PlGF存在下では、VEGF-AがVEGFR-2に優先的に結合し、血管新生を促進します

PlGFの分子メカニズム1)

PlGFの分子メカニズム

監修:北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授 石田 晋 先生

1)Fischer C, et al.: Nat Rev Cancer. 2008; 8(12): 942-956.より一部改変
2)Waltenberger J, et al.: J Biol Chem. 1994; 269(43): 26988-26995.
3)Park JE, et al.: J Biol Chem. 1994; 269(41): 25646-25654.

DMEでは眼内PlGF濃度の上昇も報告されており、VEGFR-1に結合するPlGFもDMEの病態に関与していると考えられています

前房水中PlGF濃度

前房水中PlGF濃度

対象:
糖尿病網膜症患者20例(糖尿病黄斑浮腫6例、増殖糖尿病網膜症8例、血管新生緑内障6例)

方法:
前房水サンプルを各群、およびコントロール群8例(非糖尿病で黄斑上膜または加齢性白内障患者)より採取し、PlGF濃度をELISA法で測定した。

Ando R, Noda K, Namba S, et al.,Acta Ophthalmol. 2014;92(3):e245-e246., John Wiley and Sons.
利益相反:本論文の著者にBayerより研究費、講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。
ⓒ2013 Acta Ophthalmologica Scandinavica Foundation

アイリーアは、nAMDおよびDMEの病態下でPlGFを含むVEGFファミリーと結合し、血管新生や血管透過性亢進、炎症を抑制すると考えられます

nAMDおよびDMEにおける血管透過性亢進に対するVEGF/PlGFの関与

nAMDおよびDMEにおける血管透過性亢進に対するVEGF/PlGFの関与

監修:北海道大学 大学院医学研究院 眼科学教室 教授 石田 晋 先生


まとめ

アイリーアは、nAMDおよびDMEの病態の主因と考えられるVEGF-Aに対する阻害作用を有するだけでなく、PlGFへの阻害作用も有することで、血管新生、血管透過性亢進、炎症を抑制し、病態形成の抑制が期待できます。

VEGFは、nAMD、DME、およびRVOに伴う黄斑浮腫の病態に関連していると考えられています1‐3)

VEGF-AはVEGFR-1およびVEGFR-2に結合し、炎症、血管透過性亢進、血管新生を惹起します。

アイリーアは、唯一のVEGFファミリー阻害薬であり、VEGF-Aに加えVEGF-BやPlGFを阻害します。

現在承認されている抗VEGF薬は共通して、主な標的因子としてVEGF-Aの阻害作用を有しています(2022年6月現在)1、2,4‐6)

VEGF-A165とVEGFR-1およびVEGFR-2との結合阻害作用を示すIC50は、アフリベルセプトではそれぞれ16pM、26pMでした2)

PlGFも病的な状態では血管新生の発生に関与しており、PlGF存在下では、VEGF-AがVEGFR-2に優先的に結合し、血管新生を促進します7-9)

DMEでは眼内PlGF濃度の上昇も報告されており、VEGFR-1に結合するPlGFもDMEの病態に関与していると考えられています10)

1)Uemura A, et al.: Prog Retin Eye Res. 2021. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2021.100954. 利益相反:本論文の編集補助者に対して、Bayer Consumer Care AGより資金提供があった。著者にBayerより研究費、講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。
2)Papadopoulos N, et al.: Angiogenesis. 2012; 15(2): 171-185. 利益相反:本論文の著者全員がRegeneron社の社員である。
3)Saharinen P, et al.: Nat Rev Drug Discov. 2017; 16(9): 635-661.
4)Carle MV, et al.: Expert Rev Ophthalmol. 2013; 8(3): 227-235. 利益相反:著者にRegeneron社よりコンサルタント料などを受領している者が含まれる。
5)Tadayoni R, et al.: Ophthalmologica. 2021; 244(2): 93-101. 利益相反:著者にBayerより研究費、コンサルタント料などを受領している者が含まれる。
6)Regula JT, et al.: EMBO Mol Med. 2016; 8(11): 1265-1288.
7)Fischer C, et al.: Nat Rev Cancer. 2008; 8(12): 942-956.
8)Waltenberger J, et al.: J Biol Chem. 1994; 269(43): 26988-26995.
9)Park JE, et al.: J Biol Chem. 1994; 269(41): 25646-25654.
10)Ando R, et al.: Acta Ophthalmol. 2014; 92: e245-246. 利益相反:本論文の著者にBayerより研究費、講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。