ポリープ状脈絡膜血管症に対するアイリーアの有効性と安全性：PLANET試験
（日本人部分集団解析を含む2年成績）

PLANET試験（日本人を含む第Ⅲb/Ⅳ相国際共同試験）

1）: Lee WK, et al.: JAMA Ophthalmol. 2018; 136: 786-793.

2）: Wong TY, et al.: Am J Ophthalmol. 2019; 204: 80-89.

3）: Ogura Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2021; 65: 344-353.

試験概要^1、2）

目的

PCV患者における、アイリーア単独療法の有効性および安全性を、アイリーア+光線力学的療法（レスキューPDT）と比較検討する。

試験デザイン

96週間、二重遮蔽、偽治療対照、無作為化、第Ⅲb/Ⅳ相試験

試験対象

以下に該当する患者333例（うち、日本人は159例）

PCVと診断された50歳以上の患者
病変最大径（GLD）が5,400μm未満であるか9乳頭面積（DA）未満の患者
最高矯正視力（BCVA）がETDRSで73～24文字の患者

投与方法

本試験は以下の期間により構成される。
導入期：0～8週目
無作為割り付け：12週目
治療継続期：12～52週目（アイリーア2q8±レスキュー治療）、52～96週目（T&E^※1±レスキュー治療）
導入期にはすべての患者にアイリーアの毎月投与を3回行う。
12週目にアイリーア単独療法群、PDT併用療法群のいずれかに1：1の割合で無作為に割り付ける。その際、12週時点でレスキュー治療が必要と評価された患者、および日本人患者が均等に含まれるように割り付ける。（12週時点でレスキュー治療が必要となる患者が各群50名程度であると想定）
レスキュー治療が不要と評価された患者には52週目までアイリーアを8週ごとに投与する。
12週目以降、レスキュー治療が必要と評価された患者には、アイリーア単独療法群ではアイリーアの4週ごと投与とシャムPDTによるレスキュー治療を、PDT併用療法群ではアイリーア4週ごと投与と実薬PDTによるレスキュー治療を行う。

評価項目

＜主要評価項目＞

52週時におけるBCVAのベースラインからの変化量

＜副次評価項目＞

52週時におけるベースラインから15文字以上の視力低下がみられなかった患者の割合

＜探索的評価項目＞

96週時におけるBCVAのベースラインからの変化量
96週時におけるベースラインから15文字以上の視力低下がみられなかった患者の割合
52週時および96週時におけるCSTのベースラインからの変化量
52週時および96週時におけるポリープ状病巣の完全退縮率
アイリーアおよびPDTによる治療回数　
レスキュー治療を必要とした患者の割合　など

<安全性評価項目>

すべての有害事象、TEAE、重篤な有害事象、APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象、死亡　など

＜事前に規定された評価項目（部分集団解析）＞

レスキュー治療の有無別でみたBCVAのベースラインからの変化量
日本人集団における上記のすべての有効性評価項目、および安全性評価項目　など

解析計画

＜検証的な解析＞

主要評価項目（FAS）：アイリーア単独療法のPDT併用療法に対する非劣性の検証。変化量の最小二乗平均の群間差（アイリーア単独療法群-PDT併用療法群）の両側95％信頼区間を、ベースライン値を共変量とし、投与群、人種/民族、および12週目におけるレスキュー治療の有無を固定効果とした共分散分析により求める。（非劣性限界値：ETDRS‒5文字）
副次評価項目（FAS）：アイリーア単独療法のPDT併用療法に対する非劣性の検証。主要評価項目の検証により非劣性が認められた場合に、ベースラインからETDRS15文字以上の視力低下がみられなかった患者の割合を確認し、群間差の95％信頼区間を人種/民族および12週目におけるレスキュー治療の有無により調整されたCochran-Mantel-Haenszel検定により求める。（非劣性限界値：‒7％）

＜探索的な解析＞

探索的評価項目（FAS）、安全性評価項目（SAF）、部分集団解析（FAS）
参考として、52週時および96週時における活動性のあるポリープが認められない患者の割合（SAF）を算出する。なお、欠損値の代入にはLOCFを用いる。

利益相反

本試験および本論文の執筆・編集はBayer AG, Berlin の資金提供により行われた。
著者のうち2名はBayerの社員であり、その他の著者にBayerおよび参天製薬より助成金、個人的報酬を受領している者が含まれる。

※1：治験担当医の裁量により、1週または2週単位で投与間隔を延長する任意T&E

ETDRS：early treatment diabetic retinopathy study　　T&E：treat and extend　　CST（central subfield macular thickness）：中心サブフィールド網膜厚
TEAE（treatment-emergent adverse event）：治療下で発現した有害事象　　APTC：antiplatelet trialists’ collaboration
FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団　　SAF（safety analysis set）：安全性解析対象集団
LOCF（last observation carried forward）：最終評価スコア外挿法

試験デザイン^1）

a：レスキュー基準の評価　b：ベルテポルフィン6mg/m2静脈内投与
PDT（実薬またはシャム）はレスキュー基準に該当する場合にのみ、各国の添付文書にそって施行
※2：治験担当医の裁量により、1週または2週単位で投与間隔を延長する任意T&E

文献1）より一部改変

ベースラインの患者背景（全集団）^1）

c：n=156　d：n=152　e：n=158　f：n=160

SD（standard deviation）：標準偏差　　ICGA（indocyanine green angiography）：インドシアニングリーン蛍光眼底造影
PED（pigment epithelial detachment）：網膜色素上皮剥離　　NEI VFQ-25：25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire

＜主要評価項目＞
BCVAの変化量は、52週時にアイリーア単独療法群のPDT併用療法群に対する非劣性が検証されました

BCVAのベースラインからの変化量の推移（全集団^＊1）^1、2）

FAS（LOCF）

＊1：: アイリーア単独療法群、PDT併用療法群のいずれも、要レスキュー治療群、レスキュー治療不要群を含む。

※3：: ベースライン値を共変量とし、投与群、人種/民族および12週目におけるレスキュー治療の有無を固定効果とした共分散分析
52週時における非劣性限界値：ETDRS-5文字

＜副次評価項目＞
15文字以上の視力低下がみられなかった患者の割合について、52週時にアイリーア単独療法群のPDT併用療法群に対する非劣性が検証されました

15文字以上の視力低下がみられなかった患者の割合（全集団^＊2）^1、2）

FAS（LOCF）

＊2：: アイリーア単独療法群、PDT併用療法群のいずれも、要レスキュー治療群、レスキュー治療不要群を含む。

※4：: 人種/民族および12週目におけるレスキュー治療の有無により調整されたCochran-Mantel-Haenszel検定
52週時における非劣性限界値：-7％

文献1、2）より作図

レスキュー治療基準^1）

＊3：: アイリーア2q4+実薬またはシャムPDT

＜探索的評価項目＞
96週間を通じてレスキュー治療を必要とした患者の割合はアイリーア単独療法群で15.9％、PDT併用療法群で18.0％でした

レスキュー治療を必要とした患者の割合^1、2）

FAS（LOCF）

文献1、2）より作図

＜部分集団解析：レスキュー治療なし＞
レスキュー治療を必要としなかった患者サブグループにおける96週時のBCVA変化量はアイリーア単独療法群で＋12.3文字、PDT併用療法群で＋11.1文字でした

BCVAのベースラインからの変化量の推移^1、2）

FAS（LOCF）

＊4：: レスキュー治療不要群ではPDT（実薬またはシャム）は施行されなかった。患者は割り付けられた治療群を問わずアイリーア単独療法を受けた。

※5：: ベースライン値を共変量とし、投与群、人種/民族および12週目におけるレスキュー治療の有無を固定効果とした共分散分析

＜部分集団解析：レスキュー治療あり＞
レスキュー治療を必要とした患者サブグループにおける96週時のBCVA変化量はアイリーア単独療法群で＋2.6文字、PDT併用療法群で0文字でした

BCVAのベースラインからの変化量の推移^1、2）

FAS（LOCF）

※6：: ベースライン値を共変量とし、投与群、人種/民族および12週目におけるレスキュー治療の有無を固定効果とした共分散分析

＜探索的評価項目＞
96週時におけるCSTの変化量はアイリーア単独療法群で-140.0μm、PDT併用療法群で-135.4μmでした

CSTのベースラインからの変化量の推移（全集団^＊5）^1、2）

FAS（LOCF）

＊5：: アイリーア単独療法群、PDT併用療法群のいずれも、要レスキュー治療群、レスキュー治療不要群を含む。

※7：: ベースライン値を共変量とし、投与群、人種/民族および12週目におけるレスキュー治療の有無を固定効果とした共分散分析

＜探索的評価項目＞
96週時におけるポリープ状病巣の完全退縮率はアイリーア単独療法群で33.1％、PDT併用療法群で29.1％でした

ポリープ状病巣の完全退縮^※8が得られた患者の割合（全集団^＊6）^1、2）

FAS（OC）

ベースラインにおいてポリープが認められた患者のうち、52週目に評価できなかった患者を除く。

＊6：: アイリーア単独療法群、PDT併用療法群のいずれも、要レスキュー治療群、レスキュー治療不要群を含む。

※8：: ICGAでポリープ状病巣が認められない患者

※9：: 人種/民族および12週目におけるレスキュー治療の有無により調整されたCochran-Mantel-Haenszel検定

OC：: observed cases

＜探索的評価項目＞
96週間のアイリーアの平均投与回数はアイリーア単独療法群で12.7回、PDT併用療法群で12.6回でした

治療回数（全集団^＊7）^2）

FAS

＊7：: アイリーア単独療法群、PDT併用療法群のいずれも、要レスキュー治療群、レスキュー治療不要群を含む。

文献2）より作表

＜安全性評価項目＞
すべての有害事象はアイリーア単独療法群157例中114例（72.6％）、PDT併用療法群161例中110例（68.3％）に認められました

安全性（96週）^2）

SAF

最も発現頻度の高かった有害事象は、アイリーア単独療法群では結膜出血（6.4％）、PDT併用療法群ではドライアイ（6.8％）であった。

アイリーア投与に関連する重篤な有害事象として、アイリーア単独療法群で狭心症、不安定狭心症、不整脈、冠状動脈狭窄症、白内障、上部消化管出血が各1例ずつ、PDT併用療法群で網膜動脈分枝閉塞症（BRAO）が1例、治療は受けたが無作為割り付けが行われなかった例^＊8で突然心臓死が1例に認められた。
ベルテポルフィン投与に関連する重篤な有害事象として、PDT併用療法群で視力低下が1例に認められた。
投与中止に至ったアイリーア投与に関連する有害事象としてBRAO、RPE tearが各1例ずつ、ベルテポルフィン投与に関連する有害事象として視力低下が1例に認められた。

（PLANET試験社内資料）