DMEを対象とした 抗VEGF薬の前向き大規模臨床試験から考える アフリベルセプトの有効性と安全性
DMEは糖尿病網膜症の初期から末期までどの段階でも併発する疾患で、視力低下や失明の原因となるため、長期に渡り継続した治療が必要です。主流となりつつある抗VEGF薬治療においては、エビデンスが多く揃ってきていますので、これらを適切に理解し、有効性と安全性のバランスを考慮した治療方針を検討することが重要であると考えます。本資材では、アイリーアを含めた日本で承認されている抗VEGF薬の前向き大規模臨床試験を紹介していますので、今後のDMEにおける治療戦略検討の一助としていただければ幸いです。
坂本 泰二 先生
鹿児島大学大学院
医歯学総合研究科
先進治療科学専攻 感覚器病学講座
眼科学分野 教授
DME（diabetic macular edema）：糖尿病黄斑浮腫
アイリーア8mgの承認された効能又は効果（抜粋）：糖尿病黄斑浮腫
日本人を含む第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験：PHOTON試験
【アフリベルセプト2mgに対 する非劣性の検証】
試験概要
【実施地域】日本、欧州、北米の7ヵ国、138施設
目的
DME患者を対象に、アイリーア8mg12週間隔または16週間隔投与による有効性についてアフリベルセプト2mg8週間隔投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性についても検討する
試験対象
DME患者660例（うち日本人：74例）
［主な選択基準］
試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力文字数が78～24文字（スネレン視力で20/32～20/320）であり、視力低下の主な原因がDMEである など
試験デザイン
無作為化二重遮蔽実薬対照比較試験
投与方法
対象患者をアフリベルセプト2mg8週間隔投与群、アイリーア8mg12週間隔投与群、アイリーア8mg16週間隔投与群の3群に1：2：1の比で無作為に割り付け※1、硝子体内投与した。試験薬の投与は片眼のみに実施した。
- 2mg8週間隔投与群：アフリベルセプト2mgを4週間隔で連続5回投与後、8週間隔で投与※2
- 8mg12週間隔投与群：アイリーア8mgを4週間隔で連続3回投与後、12週間隔で投与※3
- 8mg16週間隔投与群：アイリーア8mgを4週間隔で連続3回投与後、16週間隔で投与※3,4
ただし、8mg12週間隔投与群および16週間隔投与群では、16週目以降、DRM基準※5,6に従い投与間隔を変更した。
※1
ベースラインのCRT（400μm未満、400μm以上）、過去のDME治療（あり、なし）および地域（日本、その他の地域）に基づき層別化した。
※2
試験期間を通じて8週間隔で投与を継続した。
※3
16週目または20週目にDRM基準（短縮）を満たした場合、当該来院日に投与を行い、以降は8週間隔に短縮した。24週目以降のアイリーア投与来院日にDRM基準（短縮）を満たした場合は次回投与間隔を4週幅で短縮した。52週目以降は、1年目と同一のDRM基準（短縮）に加えて、DRM基準（延長）に従い、基準を満たした場合は投与間隔を4週幅で短縮または延長した。なお、投与間隔は最短8週間隔、最長24週間隔とした。
※4
16週目または20週目にDRM基準（短縮）を満たさず、24週目にDRM基準（短縮）を満たした場合は、当該来院日に投与を行い、以降は12週間隔に短縮した。
※5
DRM基準（短縮：16週目以降）：「DMEの遷延または悪化による最高矯正視力文字数の12週目からの10文字超低下」かつ「CRTの12週目からの50μm超増加」
※6
DRM基準（延長：52週目以降）：「最高矯正視力文字数の12週目からの低下が5文字未満」かつ「CRTがSD-OCTで300μm未満（またはSpectralis SD-OCTで320μm未満）」
主な有効性評価項目
主要評価項目：
48週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
主な副次評価項目：
60週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量 など
その他の副次評価項目：
48週目におけるCRTのベースラインからの変化量 など
探索的評価項目：
96週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
その他の副次評価項目（48週目の評価）に設定した評価項目の60週目および96週目の評価 など
主な安全性評価項目
有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、眼内炎症反応、眼圧上昇事象、眼圧上昇の程度、高血圧事象、APTC定義による動脈血栓塞栓事象 など
解析計画
主要評価項目および主な副次評価項目において、検定全体のfamily-wiseの第1種の過誤確率を0.025（片側検定）に制御した。主要評価項目および主な副次評価項目における検定の多重性の調整には、下記の階層的検定手順を用い、より上位の階層にランク付けされた仮説を棄却した後にのみ、有意水準0.025（片側）で続く下位の仮説の検定を可能とした※7。
いずれも2mg8週間隔投与群に対する比較検定。階層的検定手順に基づく仮説はすべての患者が60週目を完了（または早期中止）した後に評価した。主要評価項目を含む48週目までの有効性評価について、60週目完了後のデータによる再解析は実施しなかった。
※7 ⑥において非劣性が示されなかったため、検定を終了した。
検証的な解析（第1種の過誤を考慮し、検出力を考慮し例数設計された解析）：
主要評価項目（FAS）：
8mg12週間隔投与群および8mg16週間隔投与群の2mg8週間隔投与群に対する非劣性の検証（非劣性限界値-4文字）
第1種の過誤を考慮した解析（検出力を考慮した例数設計はされていない）：
主な副次評価項目（FAS）：
「60週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量」は主要評価項目と同一の方法により解析
探索的な解析
その他の副次評価項目（FAS）、探索的評価項目（FAS） など
ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）：糖尿病網膜症早期治療研究、DRM（dose regimen modification）：用法用量変更、SD-OCT（spectral domain optical coherence tomography）：スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、APTC（Antiplatelet Trialists’ Collaboration）、DRSS（diabetic retinopathy severity scale）：糖尿病網膜症重症度尺度
● CRT（central retinal thickness）：中心網膜厚［中心窩領域（中心窩から直径1mmの範囲）の網膜厚］
● FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団。無作為化され、少なくとも1回の試験薬投与を受けたすべての患者。無作為割り付けされた群に基づき解析を行った。
投与スケジュール
アイリーア8mg：糖尿病黄斑浮腫の用法及び用量
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として8mg（0.07mL）を4週ごとに1回、通常、連続3回（導入期）硝子体内投与するが、症状により投与回数を適宜減じる。その後の維持期においては、通常、16週ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、8週以上あけること。
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
［48週：主要評価項目（検証的解析結果）、60週：主な副次評価項目、96週：探索的評価項目］
MMRM、FAS
48週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、8mg12週間隔投与群および8mg16週間隔投与群の2mg8週間隔投与群に対する非劣性が検証されました。
60週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、8mg12週間隔投与群および8mg16週間隔投与群の2mg8週間隔投与群に対する非劣性が示されました。
※1 実測値 ※2 各群ー2mg8週間隔投与群 ※3 非劣性（非劣性限界値-4文字）の片側検定
●
MMRM（mixed model for repeated measurements）：反復測定混合効果モデル。ベースラインの最高矯正視力文字数を共変量、投与群、来院および層別因子［ベースラインのCRT（400μm未満、400μm以上）、過去のDME治療（あり、なし）および地域（日本、その他の地域）］を固定効果とし、ベースラインの最高矯正視力文字数と来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む。
CRTのベースラインからの変化量
［48週：その他の副次評価項目、60・96週：探索的評価項目］
MMRM、FAS
※1 実測値 ※2 各群ー2mg8週間隔投与群
●
MMRM：ベースラインのCRTを共変量、投与群、来院および層別因子［ベースラインのCRT（400μm未満、400μm以上）、過去のDME治療（あり、なし）および地域（日本、その他の地域）］を固定効果とし、ベースラインのCRTと来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む。
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験：PHOTON試験］承認時評価資料、電子添文改訂時評価資料（96週）
安全性（96週間）
SAF
有害事象
すべての有害事象は、8mg12週間隔投与群で328例中277例（84.5%）、8mg16週間隔投与群で163例中143例（87.7%）、2mg8週間隔投与群で167例中134例（80.2％）に認められた。
主な有害事象
8mg12週間隔投与群：
COVID-19 44例（13.4%）、高血圧36例（11.0%）、上咽頭炎20例（6.1%）、硝子体浮遊物19例（5.8%）、白内障18例（5.5%）、結膜出血17例（5.2%）、硝子体剥離16例（4.9%）、貧血、頭痛が各13例（4.0%）、血圧上昇12例(3.7%）、糖尿病性網膜浮腫、背部痛が各11例（3.4%）、眼痛、急性心筋梗塞、高コレステロール血症、関節痛が各10例（3.0%） など
8mg16週間隔投与群：
高血圧31例（19.0%）、COVID-19 27例（16.6%）、白内障19例（11.7%）、貧血、上咽頭炎が各10例（6.1%）、下痢9例（5.5%）、結膜出血、悪心、糖尿病が各8例（4.9%）、ドライアイ、点状角膜炎、硝子体浮遊物、高コレステロール血症、関節痛が各7例（4.3%）、網膜出血、胃食道逆流性疾患、嘔吐、血圧上昇、高カリウム血症、咳嗽が各6例（3.7%）、糖尿病性網膜浮腫、硝子体剥離、硝子体出血、発熱、蜂巣炎、尿路感染、高脂血症、背部痛、急性腎障害が各5例（3.1%） など
2mg8週間隔投与群：
高血圧22例（13.2%）、COVID-19 15例（9.0%）、上咽頭炎、尿路感染が各9例（5.4%）、硝子体剥離、眼圧上昇、糖尿病が各7例（4.2%）、白内障、結膜出血、硝子体浮遊物、インフルエンザが各6例（3.6%）、糖尿病性網膜浮腫、霧視、貧血、冠動脈疾患、発熱、蜂巣炎、敗血症、背部痛、急性腎障害、慢性腎臓病、急性呼吸不全が各5例（3.0%） など
試験薬に関連する重篤な有害事象
8mg12週間隔投与群：本試験においては認められなかった
8mg16週間隔投与群：脳血管発作1例
2mg8週間隔投与群：本試験においては認められなかった
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象
8mg12週間隔投与群：虹彩炎、硝子体炎が各1例
8mg16週間隔投与群：本試験においては認められなかった
2mg8週間隔投与群：本試験においては認められなかった
試験薬に関連する死亡
本試験においては認められなかった
眼内炎症反応、眼圧上昇事象、眼圧上昇の程度、高血圧事象、APTC定義による動脈血栓塞栓事象
アイリーア［40mg/mL（2mg）］†の臨床開発、および医薬品リスク管理計画ならびに定期的安全性最新報告で検討された項目に基づき、アイリーア8mgにおけるより詳細な検討のために追加で安全性を評価する事象‡を定義した。
評価した事象のうち、眼内炎症反応、眼圧上昇事象、眼圧上昇の程度、高血圧事象、APTC定義による動脈血栓塞栓事象の結果は、右表の通りであった。
†
未熟児網膜症以外［未熟児網膜症：濃度40mg/mL（0.4mg）］
‡
眼内炎症反応、眼圧上昇事象、網膜色素上皮裂孔事象、網膜裂孔/剥離事象、白内障事象、過敏症事象、動脈血栓塞栓事象、APTC定義による動脈血栓塞栓事象、静脈血栓塞栓事象、高血圧事象、眼以外の出血事象および鼻粘膜障害事象
発現例数（発現割合％）または例数（％）
※1
試験眼を対象とする
※2
投与後測定は投与約30分後の測定
※3
すべての有害事象のうち、APTC（Antiplatelet Trialists' Collaboration）定義により判定された動脈血栓塞栓事象
MedDRA ver.26.0
●
SAF（safety analysis set ）：安全性解析対象集団。無作為化され、少なくとも1回の試験薬投与を受けたすべての患者。実際の投与に基づき解析を行った。
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験：PHOTON試験］電子添文改訂時評価資料（96週）
日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験：KESTREL試験、第Ⅲ相試験：KITE試験（海外データ）
【 ブロルシズマブのアフリベルセプト2mgに対する非劣性の検証】
注意：KESTREL試験、KITE試験はブロルシズマブの第Ⅲ相試験です。KESTREL試験にはブロルシズマブ3mg投与群が含まれ ていますが、国内の承認用法及び用量の範囲を逸脱しているため、承認の範囲内の症例群のみに限定し、一部改変しています。
試験概要
目的
52週の最高矯正視力のベースラインからの変化量に関して、ブロルシズマブ6mgのアフリベルセプト2mgに対する非劣性を検証する
試験対象
中心窩に及ぶDMEを有する患者
（KESTREL試験：566例、KITE試験：360例）
試験デザイン
多施設共同二重遮蔽無作為化並行群間比較試験
投与方法
対象患者をブロルシズマブ3mg投与群（KESTREL試験のみ）、ブロルシズマブ6mg投与群、アフリベルセプト2mg投与群のいずれかに1：1：1で無作為に割り付け、導入期投与としてブロルシズマブ投与群では6週ごとに5回硝子体内投与した後、維持期投与として12週ごと、アフリベルセプト2mg投与群は4週ごとに5回硝子体内投与した後、維持期投与として8週ごとに硝子体内投与した。ブロルシズマブ投与群では、規定来院日に遮蔽医師による疾患活動性評価を行い、疾患活動性が認められた場合は以降8週ごとに投与した。KITE試験では、72週目に疾患安定性が認められた場合に12週から16週または8週から12週ごとの投与に調整した。
主要評価項目
最高矯正視力文字数※1のベースラインからの変化量（52週）
最も重要な副次評価項目
最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量（40～52週）
その他の副次評価項目
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量（52週までの各評価時点、100週）、最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量（88～ 100週）、中心サブフィールド厚（CST）のベースラインからの変化量（52週、各評価時点）、CSTのベースラインからの平均変化量（40～52週）など
安全性評価項目
有害事象（試験眼および眼以外）など
解析計画
主要評価項目（検証的な解析）、最も重要な副次評価項目
FAS（無作為化された患者のうち、治験薬が1回以上投与された患者）を解析対象集団とし、欠測値はLOCF法を用いて補完した。ベースライン後 の測定値がない患者ではベースライン値を用いた。他のDME治療への切替え後のデータは打切りとみなし、LOCF法により他治療への切替え直 前の実測値で補完した。
解析は、ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした分散分析（ANOVA）を 行い、投与群間差（ブロルシズマブ6mg投与群－アフリベルセプト2mg投与群）の両側95％信頼区間の下限が非劣性マージンの-4文字より大 きい場合に、アフリベルセプト2mg投与群に対するブロルシズマブ6mg投与群の非劣性が検証されることとした（有意水準は片側0.025）。
多重性の調整は階層的手法を適用し、主要評価項目、最も重要な副次評価項目の順に、それぞれブロルシズマブ6mg投与群 vs. アフリベルセプト 2mg投与群、ブロルシズマブ3mg投与群 vs. アフリベルセプト2mg投与群※2の順に、先行する評価項目の検定が有意となった場合にのみ、 次の評価項目の検定を行うこととした。
その他の副次評価項目
FASを解析対象集団とし、各評価時点の最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量および各評価時点のCSTのベースラインからの変化量に ついては、主要評価項目と同様に解析した。主要評価項目および最も重要な副次評価項目における検定が有意となった場合は、副次評価項目 ［KESTREL試験（4項目）：CSTのベースラインからの平均変化量（40～52週）、IRFまたはSRFが認められた患者の割合（52週）、CSTのベースライ ンからの変化量（4週）、最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量（40～52週）の順、KITE試験（3項目）：CSTのベースラインからの 平均変化量（40～52週）、最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量（40～52週）、IRFまたはSRFが認められた患者の割合（52週）の 順］について、アフリベルセプト2mg投与群に対するブロルシズマブ6mg投与群の優越性検定を実施することとした（有意水準は片側0.025）。
なお、ブロルシズマブ6mg投与群は、12週ごとに投与した患者と8週ごとに投与した患者を併合解析した。100週での解析計画は、すべて記述的で あり、解析は100週時までのデータを対象とした。
KESTREL試験：主要評価項目でブロルシズマブ3mg投与群のアフリベルセプト2mg投与群に対する非劣性が検証されなかったため、検定を終了した。
KITE試験：最も重要な副次評価項目［最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量（40～52週）］でブロルシズマブ6mg投与群のアフリベ ルセプト2mg投与群に対する優越性が示されなかったため、検定を終了した。
※1 ETDRS文字数（ETDRS視力検査表を用いて測定開始距離4mで評価）
※2 ブロルシズマブ3mg投与群とアフリベルセプト2mg投与群との比較はKESTREL試験のみ
投与スケジュール
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
［52週：主要評価項目（検証的解析結果）、40～52週：最も重要な副次評価項目、100週：その他の副次評価項目］
LOCF、FAS
KESTREL試験、KITE試験ともに、52週における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量において、ブロルシズマブ6mg投与群のアフリベルセプト2mg投与群に対する非劣性が検証されました。
※1 ブロルシズマブ6mg投与群－アフリベルセプト2mg投与群
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
CSTのベースラインからの変化量
［52週、40～52週、100週：その他の副次評価項目］
LOCF、FAS
40～52週のCSTのベースラインからの平均変化量において、KESTREL試験では解析計画に従い優越性の検定が実施されませんでしたが、KITE試験ではブロルシズマブ6mg投与群のアフリベルセプト2mg投与群に対する優越性が示されました。
※1 ブロルシズマブ6mg投与群－アフリベルセプト2mg投与群
※2 ベースラインのCST区分（＜450μm、≧450～＜650μm、≧650μm）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
Brown DM, et al.: Am J Ophthalmol. 2022; 238: 157-172. 利益相反：本論文の著者にBayer、Regeneron、参天製薬より研究費、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
Wykoff CC, et al.: Am J Ophthalmol. 2024; 260: 70-83. https://cr eativecommons.org/licenses/by/4.0/
利益相反：本論文の著者にBayer、Regeneron、参天製薬より研究費、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
安全性（100週間）
SAF
試験眼の有害事象
試験眼の有害事象は、KESTREL試験においてブロルシズマブ6mg投与群で189例中92例（48.7％）、アフリベルセプト2mg投与群で187例中94例（50.3％）、KITE試験においてブロルシズマブ6mg投与群で179例中73例（40.8％）、アフリベルセプト2mg投与群で181例中74例（40.9％）に認められた。
試験眼の主な有害事象（いずれかの群で2％以上）
発現例数（発現割合％）
－：本試験で報告されていない
眼以外の有害事象※
眼以外の有害事象は、KESTREL試験においてブロルシズマブ6mg投与群で189例中146例（77.2％）、アフリベルセプト2mg投与群で187例中143例（76.5％）、KITE試験においてブロルシズマブ6mg投与群で179例中136例（76.0％）、アフリベルセプト2mg投与群で181例中141例（77.9％）に認められた。
※ 論文には眼以外の有害事象の事象名が記載されていない。
試験眼の重篤な有害事象※
試験眼の重篤な有害事象は、KESTREL試験においてブロルシズマブ6mg投与群で189例中7例、アフリベルセプト2mg投与群で187例中5例、KITE試験においてブロルシズマブ6mg投与群で179例中5例、アフリベルセプト2mg投与群で181例中3例に認められた。
※ 論文には試験眼の重篤な有害事象の発現例数と発現割合が記載されている（事象名としては特定の限られた情報のみ記載されている）。
眼以外の重篤な有害事象※
眼以外の重篤な有害事象は、KESTREL試験においてブロルシズマブ6mg投与群で189例中53例、アフリベルセプト2mg投与群で187例中54例、KITE試験においてブロルシズマブ6mg投与群で179例中48例、アフリベルセプト2mg投与群で181例中58例に認められた。
※ 論文には眼以外の重篤な有害事象の発現例数と発現割合のみ記載されている。
眼の有害事象による投与中止※
眼の有害事象による投与中止は、KESTREL試験においてブロルシズマブ6mg投与群で1.6%、アフリベルセプト2mg投与群で1.1％、KITE試験においてブロルシズマブ6mg投与群で2.8％、アフリベルセプト2mg投与群で2.2％に認められ た。
※ 論文には眼の有害事象による投与中止割合のみ記載されている。
試験薬に関連する死亡
試験薬に関連する死亡は、KESTREL試験およびKITE試験のいずれにおいても認められなかった。
MedDRA ver.24.1（KESTREL試験）
MedDRA ver.24.0（KITE試験）
Wykoff CC, et al.: Am J Ophthalmol. 2024; 260: 70-83. https://cr eativecommons.org/licenses/by/4.0/
利益相反：本論文の著者にBayer、Regeneron、参天製薬より研究費、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験：YOSEMITE試験、第Ⅲ相試験：RHINE試験（海外データ）
【ファリシマブのアフリベルセプト2mgに対する非劣性の検証】
注意：YOSEMITE試験、RHINE試験はファリシマブの第Ⅲ相試験です。
試験概要
目的
DME患者を対象に、ファリシマブを8週ごとまたは最長16週ごとのPTIレジメンで投与したときの有効性について、アフリベルセプト2mg8週ごと投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性および忍容性についても検討する
試験対象
中心窩に及ぶDMEを有する患者
（YOSEMITE試験：940例、RHINE試験：951例）
試験デザイン
多施設共同無作為化二重遮蔽実薬対照並行群間比較試験
投与方法
対象患者をファリシマブ8週ごと投与群、ファリシマブPTI投与群、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群に1：1：1で無作為に割り付けた。ファリシマブ8週ごと投与群は、ファリシマブ6.0mgを4週ごとに６回硝子体内投与した後、96週時まで8週ごとに投与した。ファリシマブPTI投与群は、ファリシマブ6.0mgを4週ごとに４回硝子体内投与した後、疾患活動性評価に基づき96週時までPTIレジメン※1で投与を継続した。アフリベルセプト2mg8週ごと投与群は、アフリベルセプト2.0mgを4週ごとに５回硝子体内投与した後、96週時まで8週ごとに投与した。
主要評価項目
48/52/56週時の最高矯正視力文字数※2のベースラインからの変化量平均値
副次評価項目
92/96/100週時の最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量平均値ならびに変化量の推移、48/52/56週時および92/96/100週時の中心サブフィールド厚（CST）のベースラインからの変化量平均値ならびに変化量の推移 など
安全性評価項目
有害事象（試験眼および眼以外）など
解析計画
ITT（無作為化された全ての患者）を有効性の主な解析対象集団とし、欠測データはMMRMにより暗黙的に補完した。
主要評価項目の解析（検証的な解析）は、応答変数として4～56週時の最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量、固定効果として、カテゴリ共変量である投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力文字数、ベースラインの最高矯正視力文字数（＜64文字、≧64文字）、抗VEGF薬硝子体内治療歴の有無（ITT集団のみ）、地域（米国・カナダ、アジア、その他の地域）を含めたMMRMモデルを用い、投与群間差（ファリシマブ8週ごと投与群またはファリシマブPTI投与群とアフリベルセプト2mg8週ごと投与群との差）の97.52％信頼区間の下限が非劣性マージンの-4文字より大きい場合に、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群に対するファリシマブ8週ごと投与群、ファリシマブPTI投与群の非劣性が検証されることとした。主要評価項目において、ファリシマブ投与2群に関する以下の順序を持つ3つの仮説に対して、全体の第一種の過誤確率を5%以内に制御するために、Graph-Based Testing Procedureに基づき各仮説検定における有意水準を調整した（①ITT集団におけるアフリベルセプト2mg8週ごと投与群に対する非劣性、②未治療集団におけるアフリベルセプト2mg8週ごと投与群に対する優越性、③ITT集団におけるアフリベルセプト2mg8週ごと投与群に対する優越性）。
YOSEMITE試験、RHINE試験：②において優越性が示されなかったため、検定を終了した。
副次評価項目は、主要評価項目と同様に解析した。
解析は100週時までのデータを対象とした。
※1 PT（I personalized treatment interval）レジメンでは、薬剤投与来院時のCST、最高矯正視力文字数および臨床評価に基づいて投与間隔を調整（4週から16週まで）した。
※2 ETDRS文字数（ETDRS視力検査表を用いて測定開始距離4ｍで評価）
投与スケジュール
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
［48/52/56週：主要評価項目（検証的解析結果）、92/96/100週：副次評価項目］
MMRM、ITT
YOSEMITE試験、RHINE試験ともに、48/52/56週時の最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量平均値において、ファリシマブ8週ごと投与群およびPTI投与群のアフリベルセプト2mg8週ごと投与群に対する非劣性が検証されました。
※1 92/96/100週時の最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量平均値
※2 各群－アフリベルセプト2mg8週ごと投与群
CSTのベースラインからの変化量
［48/52/56週、92/96/100週：副次評価項目］
MMRM、ITT
※ 92/96/100週時のCSTのベースラインからの変化量平均値
Wykoff CC, et al.: Lancet. 2022; 399(10326): 741-755. 利益相反：本論文の著者にBayer、Regeneron、参天製薬より研究費、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
Wong TY, et al.: Ophthalmology. 2024; 131(6): 708-723. 利益相反：本論文の著者にBayer、Regeneron、参天製薬より研究費、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
安全性（100週間）
SAF
試験眼の有害事象
試験眼の有害事象は、YOSEMITE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で313例中147例（47.0％）、ファリシマブPTI投与群で313例中146例（46.6％）、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で311例中144例（46.3％）、RHINE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で317例中166例（52.4％）、ファリシマブPTI投与群で319例中165例（51.7％）、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で314例中140例（44.6％）に認められた。
試験眼の主な有害事象
●YOSEMITE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：白内障55例（17.6%）、結膜出血21例（6.7％）、硝子体浮遊物17例（5.4％）、硝子体剥離15例（4.8％）、眼圧上昇14例（4.5％）、ドライアイ11例（3.5％） など
ファリシマブPTI投与群：白内障36例（11.5%）、結膜出血26例（8.3％）、硝子体剥離15例（4.8％）、糖尿病性網膜浮腫10例（3.2％） など
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：白内障45例（14.5％）、結膜出血20例（6.4％）、硝子体剥離10例（3.2%） など
●RHINE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：白内障46例（14.5％）、結膜出血31例（9.8％）、ドライアイ、眼圧上昇が各18例（5.7％）、硝子体剥離、硝子体浮遊物が各16例（5.0％）、眼瞼炎14例（4.4％）、嚢下白内障10例（3.2％） など
ファリシマブPTI投与群：白内障50例（15.7％）、ドライアイ19例（6.0％）、結膜出血18例（5.6％）、硝子体剥離13例（4.1％）、眼痛、眼圧上昇が各12例（3.8％） など
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：白内障31例（9.9％）、結膜出血21例（6.7％）、硝子体剥離16例（5.1％）、眼痛、硝子体浮遊物 が各12例（3.8％）、ドライアイ11例（3.5％）、眼圧上昇10例（3.2％） など
眼以外の有害事象
眼以外の有害事象は、YOSEMITE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で313例中240例（76.7％）、ファリシマブPTI投与群で313例中251例（80.2％）、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で311例中242例（77.8％）、RHINE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で317例中220例（69.4％）、ファリシマブPTI投与群で319例中218例（68.3％）、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で314例中231例（73.6％）に認められた。
眼以外の主な有害事象
●YOSEMITE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：上咽頭炎27例（8.6%）、高血圧23例（7.3％）、転倒17例（5.4％）、COVID-19、副鼻腔炎、尿路感染が各16例（5.1％）、気管支炎15例（4.8％）、慢性腎臓病、咳嗽が各13例（4.2％）、蜂巣炎、高血糖、肺炎が各12例（3.8％）、背部痛、嘔吐が各11例（3.5％）、糖尿病、低血糖が各10例 （3.2％） など
ファリシマブPTI投与群：高血圧33例（10.5％）、COVID-19 24例（7.7％）、転倒20例（6.4％）、上咽頭炎18例（5.8%）、尿路感染16例（5.1％）、頭痛12例（3.8％）、蜂巣炎、上気道感染が各11例（3.5%）、糖尿病10例 （3.2％） など
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：高血圧38例（12.2％）、上咽頭炎30例（9.6％）、尿路感染20例（6.4％）、気管支炎、COVID-19が各13例（4.2％）、慢性腎臓病、副鼻腔炎が各12例（3.9％）、肺炎11例（3.5％）、背部痛、下痢、頭痛、高コレステロール血症、悪心が各10例（3.2％） など
●RHINE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：上咽頭炎31例（9.8%）、高血圧21例（6.6％）、転倒、頭痛が各18例（5.7％）、背部痛17例（5.4％）、慢性腎臓病16例（5.0％）、咳嗽、COVID-19、尿路感染が各15例（4.7％）、関節痛、肺炎が各13例（4.1％）、うっ血性心不全、副鼻腔炎が各10例（3.2％） など
ファリシマブPTI投与群：上咽頭炎27例（8.5%）、高血圧26例（8.2％）、COVID-19 22例（6.9％）、咳嗽、尿路感染が各16例（5.0%）、インフルエンザ13例（4.1％）、呼吸困難12例（3.8%）、頭痛、肺炎が各11例（3.4%）、転倒、悪心が各10例（3.1％） など
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：上咽頭炎38例（12.1％）、尿路感染31例（9.9%）、高血圧17例（5.4%）、蜂巣炎、転倒が各15例（4.8%）、COVID-19 14例（4.5%）、悪心13例（4.1％）、関節痛12例（3.8%）、インフルエンザ11例（3.5%）、咳嗽10例（3.2％） など
試験眼の重篤な有害事象
試験眼の重篤な有害事象は、YOSEMITE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で313例中12例、ファリシマブPTI投与群で313例中14例、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で311例中7例、RHINE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で317例中14例、ファリシマブPTI投与群で319例中20例、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で314例中13例に認められた。
●YOSEMITE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：白内障4例、糖尿病性網膜浮腫2例、閉塞隅角緑内障、医療機器位置異常、糖尿病網膜症、緑内障、黄斑浮腫、前房狭隅角、裂孔原性網膜剥離、ウイルス性角膜ぶどう膜炎、硝子体出血が各1例
ファリシマブPTI投与群：眼内炎、ぶどう膜炎が各3例、白内障、糖尿病性網膜浮腫が各2例、脈絡網膜炎、角膜ぶどう膜炎、高眼圧症、眼虚血症候群、後嚢破裂、網膜裂孔、網膜静脈閉塞、ぶどう膜炎性緑内障が各1例
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：白内障3例、嚢下白内障、糖尿病性網膜浮腫、糖尿病網膜症、網膜動脈閉塞が各1例
●RHINE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：白内障4例、糖尿病性網膜浮腫、眼内炎が各2例、核性白内障、嚢下白内障、ドライアイ、インフルエンザ、眼圧上昇、硝子体出血が各1例
ファリシマブPTI投与群：白内障7例、網膜裂孔、網膜静脈閉塞、視力障害が各2例、閉塞隅角緑内障、嚢下白内障、糖尿病性眼病変、糖尿病性網膜浮腫、糖尿病網膜症、眼内炎、心筋虚血、開放隅角緑内障、後嚢部混濁、網膜動脈閉塞、視力低下が各1例
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：白内障5例、糖尿病網膜症2例、核性白内障、嚢下白内障、眼部化学熱傷、眼内炎、虹彩毛様体炎、黄斑線維症、網膜動脈閉塞、視力低下が各1例
眼以外の重篤な有害事象※
眼以外の重篤な有害事象は、YOSEMITE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で313例中99例、ファリシマブPTI投与群で 313例中97例、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で311例中84例、RHINE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で317 例中76例、ファリシマブPTI投与群で319例中64例、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で314例中89例に認められた。
※ 論文には眼以外の重篤な有害事象の発現例数と発現割合のみ記載されている。
有害事象による投与中止※
●YOSEMITE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：8例9件［眼障害4例（白内障、虹彩炎、裂孔原性網膜剥離、硝子体炎が各1件）、臨床検査、良 性・悪性および詳細不明の新生物、神経系障害、腎および尿路障害、血管障害が各1件］
ファリシマブPTI投与群：9例9件［眼障害3例（ぶどう膜炎3件）、感染症および寄生虫症、良性・悪性および詳細不明の 新生物が各2件、心臓障害、免疫系障害が各1件］
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：5例5件［神経系障害2件、眼障害1例（網膜動脈閉塞1件）、免疫系障害、精神障害が各1件］
●RHINE試験
ファリシマブ8週ごと投与群：7例7件（感染症および寄生虫症、良性・悪性および詳細不明の新生物、神経系障害が各2件、 心臓障害1件）
ファリシマブPTI投与群：9例10件［眼障害5例（閉塞隅角緑内障、角膜浸潤、糖尿病性眼病変、開放隅角緑内障、網膜動 脈閉塞、網膜静脈閉塞が各1件）、感染症および寄生虫症2件、一般・全身障害および投与部 位の状態、良性・悪性および詳細不明の新生物が各1件］
アフリベルセプト2mg8週ごと投与群：5例5件（感染症および寄生虫症3件、良性・悪性および詳細不明の新生物、神経系障害が各1件）
※ 論文には眼障害以外の投与中止に至った有害事象は器官別大分類のみ記載されている。
APTC定義により判定された動脈血栓塞栓事象に基づく死亡※
APTC定義により判定された動脈血栓塞栓事象に基づく死亡は、YOSEMITE試験においてファリシマブ8週ごと投与群で313 例中11例、ファリシマブPTI投与群で313例中12例、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で311例中7例、RHINE試験において ファリシマブ8週ごと投与群で317例中5例、ファリシマブPTI投与群で319例中3例、アフリベルセプト2mg8週ごと投与群で314 例中7例に認められた。
※ 論文にはAPTC（Antiplatelet Trialists’Collaboration）定義により判定された動脈血栓塞栓事象に基づく死亡のみ記載されている。
Wong TY, et al.: Ophthalmology. 2024; 131(6): 708-723. 利益相反：本論文の著者にBayer、Regeneron、参天製薬より研究費、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。