持続可能な疾患コントロールへの試み
nAMD治療の新たな選択肢への期待
Ophthalmology Web Conference
開催日：2024年3月5日
滲出型加齢黄斑変性（nAMD）および糖尿病黄斑浮腫（DME）に対する抗VEGF薬の有用性は確立されているが、長期間の治療が必要であり、定期的な硝子体内注射は患者側、医療従事者双方にとって負担となっている。
そこで、投与間隔の延長を目的とし、アイリーア8mgが開発された。
アイリーア8mgは2024年1月に「中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性」及び「糖尿病黄斑浮腫」を効能又は効果として承認を取得し、抗VEGF薬の選択肢が増えた。
本講演では、Sustainable Disease Control (SDC)の観点からnAMDとDMEの新たな治療選択肢としてのアイリーア8mgについて解説された。
本田 茂 先生
大阪公立大学 大学院
医学研究科
視覚病態学
加齢黄斑変性治療における抗VEGF療法のアンメットニーズ
滲出型加齢黄斑変性（nAMD）に対し、いくつかの治療法が確立しているが、現在は抗VEGF療法が中心となっている。その抗VEGF薬のひとつであるアイリーア（2mg）を用いて日本人のnAMD患者を対象にTreat and Extend（T&E）を行った多施設共同研究であるALTAIR試験1）が報告されている。本試験の投与レジメンは、導入期3回投与後、2週幅または4週幅で延長・短縮を調節し、最長投与間隔は16週間、最短は8週間と設定された。52週時における最高矯正視力（BCVA）文字数のベースラインからの変化量の平均値（主要評価項目）は、2週幅調節群で+9.0文字、4週幅調節群で+8.4文字であり、試験が終了した96週時点では、それぞれ+7.6文字および+6.1文字となった。96週までの最後の投与間隔が16週間隔だった患者は41.5～46.3%であったのに対し、8週間隔だった患者は33.3～37.4％と投与間隔の分布は二峰性を示し、投与間隔が延長できない患者も一定数存在することが示されている。
ALTAIR試験で示された通り、nAMD治療においてT&Eレジメンを継続することは視力の改善や維持につながることから、当院でもnAMD患者に対しては、主にT&Eレジメンで治療を開始している。一方で、治療が長期にわたると「病院と自宅の距離が遠い」、「硝子体内注射のメリットに満足できない」、「定期的なフォローアップ通院が負担」など主に患者側の要因でドロップアウトの割合が増えることが報告されている2）。実際に、当院でも長期にT&Eを継続している患者は少ない印象であり、視力の維持に影響することが懸念される。この相反する事柄は現在のnAMD治療における課題であり、その解決策として、治療間隔の延長が期待できる新たな抗VEGF薬や、個人・地域を主体とするnAMD診療体制の構築が求められている。
nAMD治療におけるSustainable Disease Control（SDC）
黄斑疾患の治療において、疾患活動性を示す血管新生や血管透過性亢進などの病態を持続してコントロールし、長期的に視力低下を防ぐことが重要であり、SDCとはその治療達成を目指した治療目標である。SDCを達成するために求められる3つの基準として、改善した視力を長期に維持できること、Fluidを速やかに減少させ長期に維持できること、負担を軽減して治療継続できることが挙げられる（図1）。
図1｜Sustainable Disease Control（SDC）
黄斑疾患治療において、疾患活動性を示す血管新生や血管透過性亢進などの病態を持続してコントロールし、長期的に視力低下を防ぐことが重要であり、SDCとはその治療達成を目指した治療目標です。
監修：鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 先進治療科学専攻 感覚器病学講座 眼科学分野教授 坂本 泰二 先生
抗VEGF療法に対する患者の選好に関する報告3）において、患者が最も重視するのは視力の変化であったが、中高年層の患者では視力改善に加え、治療費や治療頻度なども重視する傾向がみられた。特にnAMD患者は高齢者が多いため治療費や治療頻度を気にする患者が多いと考えられる。また、日本で行われたアンケート調査4）においても治療回数を減らすことが重要であることが示されている。さらに、nAMD治療においてfluid［網膜下液（SRF）、網膜内液（IRF）、網膜色素上皮下液（sub-RPEfluid）］は視力に影響する知見1,5,6）が得られており、近年fluidの管理が注目されている。
現在、眼科領域で使用可能な抗VEGF薬は分子量、標的分子、眼内半減期等が異なりそれぞれの薬剤に特徴がある。当院では、nAMDの初期治療においてアイリーア（2mg）を有力な選択肢の一つと考え、T&Eレジメンを基本として患者に説明している。病態や患者のニーズによっては、他の抗VEGF薬の使用や、抗VEGF療法以外の治療選択肢も考慮している。
アイリーア8mgという新たな治療選択肢
nAMD患者を対象とした第Ⅲ相国際共同試験であるPULSAR試験12）では、アイリーア8mg12週間隔または16週間隔による有効性についてアフリベルセプト2mgに対する非劣性を検証するとともに、安全性についても検討した。各群、導入期投与として4週間隔連続3回投与後、アフリベルセプト2mg投与群は8週間隔の固定投与を行い、アイリーア8mg投与群はDRM（dose regimenmodification）基準に従い投与間隔を変更された。本試験では、人種等がバランスよく組み入れられており、日本人は9.7%含まれていた。主要評価項目（検証的な解析）である48週目におけるBCVAのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、8mg12週間隔投与群で＋6.1文字、8mg16週間隔投与群で＋5.9文字であり、2mg8週間隔投与群（＋7.0文字）に対する非劣性が検証された（図2）。
また、48週目にBCVAが69文字（スネレン視力20/40）以上であった患者の割合は、8mg12週間隔投与群で56.9%、8mg16週間隔投与群で54.3%、2mg8週間隔投与群で57.9%であった。
図2｜BCVAのベースラインからの変化量［48週：主要評価項目（検証的解析結果 ）、60週：主な副次評価項目］
（MMRM、FAS）
※1
実測値
※2
各群－2mg8週間隔投与群
※3
非劣性（非劣性限界値-4文字）の片側検定
階層的検定手順に従い、下位の「8mg投与群併合の中心窩領域にIRFおよびSRFが認められなかった患者の16週目における優越性」は示されたが、続く「8mg12週間隔投与群の最高矯正視力の48週目における優越性」が示されなかったため、検定を終了した。
●
MMRM（mixed model for repeated measurements）：反復測定混合効果モデル。ベースラインの最高矯正視力文字数を共変量、投与群、来院および層別因子［地域（日本、その他の地域）、ベースラインの最高矯正視力文字数（60文字未満、60文字以上）］を固定効果とし、ベースラインの最高矯正視力文字数と来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む。
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：PULSAR試験］承認時評価資料
脈絡膜新生血管（CNV）病変面積のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、48週目には8mg12週間隔投与群で-3.7mm2、8mg16週間隔投与群で-2.9mm2、2mg8週間隔投与群で-2.4mm2であり、60週目にはそれぞれ-3.8mm2、-3.7mm2、-3.9mm2であった。また、16週目に中心窩領域にIRFおよびSRFが認められなかった患者の割合は、8mg投与群併合で63.3%、2mg8週間隔投与群で51.6%であり、8mg投与群併合の2mg8週間投与群に対する優越性が示された（図3）。これは導入期3回投与から8週後（16週目）の結果であり、この時点まで各群のプロトコルに違いはないことから、導入期治療により8mg投与群でdry maculaが得られた患者の割合が、2mg投与群を上回ったということを示している。
図3｜16週目に中心窩領域にIRFおよびSRFが認められなかった患者の割合［主な副次評価項目］
（LOCF、FAS）
※1
8mg投与群併合－2mg8週間隔投与群［地域（日本、その他の地域）およびベースラインの最高矯正視力文字数（60文字未満、60文字以上）で層別化したMantel-Haenszel型の重みを用いて調整した］
※2
地域（日本、その他の地域）およびベースラインの最高矯正視力文字数（60文字未満、60文字以上）で調整した片側CMH検定
●
LOCF（Last Observation Carried Forward）：最終評価スコア外挿法。欠測値に対して欠測前の最後の測定値を用いて補完する解析方法
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：PULSAR試験］承認時評価資料
中心網膜厚（CRT）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、48週目には8mg12週間隔投与群で-147.4μm、8mg16週間隔投与群で-146.8μm、2mg8週間隔投与群で-136.3μmであり、60週目にはそれぞれ-153.7μm、-150.7μm、-154.8μmであった。
48週目における投与間隔は、8mg12週間隔投与群では79.4％の患者が12週間隔投与を維持、20.6％の患者が8週間隔投与に短縮していた 。8mg16週間隔投与群では、76.6％の患者が16週間隔投与を維持、12.8％の患者が8週間隔投与に短縮していた（図4）。また、60週目における投与間隔は、8mg12週間隔投与群では77.8％の患者が12週間隔投与を維持、8mg16週間隔投与群では74.1％の患者が16週間隔投与を維持していた 。なお、8mg16週間隔投与群では 38.5%の患者が次回予定された投与間隔が20週間隔に延長すると判断されていた。
安全性については、60週間におけるすべての有害事象は8mg投与群併合で78.6％、2mg8週間隔投与群で77.4％であった。
図4｜48週目まで投与間隔が12週間隔以上であった患者の割合／投与間隔が16週間隔以上であった患者の割合［探索的評価項目］
8mg12週間隔投与群において48週目まで投与間隔が12週間隔以上であった患者の割合（SAF※）
8mg16週間隔投与群において48週目まで投与間隔が16週間隔以上であった患者の割合（SAF※）
※1
SAFのうち48週目までの投与を完了した患者のみ
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：PULSAR試験］承認時評価資料
まとめ
nAMDに対する治療の中心は抗VEGF療法であり、長期にわたる治療では維持療法のプロトコルが重要である。
今後は病態および患者のニーズに合わせた適切な治療選択をする事が求められる。
文献
1）
Ohji M, et al.: Adv Ther. 2020; 37: 1173 -1187
2）
Boulanger-Scemama E, et al.: J Fr Ophtalmol 2015; 38: 620-627
3）
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4）
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5）
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Dugel PU, et al.: Ophthalmology. 2020; 127: 72-84
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12）
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：PULSAR試験］承認時評価資料
座長コメント
黄斑疾患治療目標において、SDCの観点から、視力改善、fluid改善、負担軽減の3つの求められる基準を達成することはHappy Patients、Happy Doctorsにつながると考える。
アイリーア8mgの登場により、これらの基準が最適化され、患者・医師の両者にとって良好な結果につながっていくことを期待している。
岡田 アナベル あやめ 先生
杏林大学医学部眼科
