眼底イメージングの活用によるシビアなBRVO症例の特徴と治療戦略

東京女子医科大学 眼科学教室 助教 長谷川 泰司 先生

取材:2020年7月

治療に難渋するシビアなBRVO症例の特徴

網膜静脈分枝閉塞症(branch retinal vein occlusion;BRVO)に伴う黄斑浮腫では、現在、抗血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)薬による治療が主流となっています。しかし、治療に難渋するシビアなBRVO症例に対する治療戦略については、いまだコンセンサスが得られていません。そこで今回は、眼底イメージングの活用によるシビアなBRVO症例の特徴と治療戦略について考えていきたいと思います。

抗VEGF薬の投与間隔が短い症例

わが国ではBRVO治療において、抗VEGF薬の初回1回投与+再発時投与(pro re nata;PRN)が多く行われています1)。抗VEGF薬投与により多くの症例で黄斑浮腫の改善が得られるようになりましたが、初回投与後の再発は多く2)、当施設における臨床経験でも初回1回投与のみで管理できた症例もあれば、1年間に6回、7回と複数回の投与が必要となった症例もみられます。このような短い投与間隔で複数回の投与を必要とする症例は、治療に難渋するシビアな症例と考えられます。

抗VEGF薬の投与間隔が短い症例の特徴としては、初回投与から最初の再発までの期間が短いこと3)、高齢であることや黄斑部血管脱落が少ないこと4、5)が報告されています。黄斑部血管脱落が少ないことにより投与間隔が短くなる理由については、静脈閉塞領域全体の低灌流によるVEGF発現の関与が考えられます。黄斑部血管脱落が多い症例では、浮腫の漏出源となる毛細血管が広く脱落しており浮腫の再発が少なく、黄斑部血管脱落が少ない症例、つまり部分的な灌流状態にある症例では、浮腫の漏出源となる毛細血管が比較的多く残存しているため、黄斑浮腫が再発しやすいと考えられます(図1)。また、血管脱落が多い部位では急速に網膜内層が萎縮し、VEGF分泌細胞が消失するため、VEGF発現が少ないことも報告されています6)

図1:黄斑部血管脱落率と黄斑浮腫再発の関係

図1:黄斑部血管脱落率と黄斑浮腫再発の関係

OCTA:OCT angiography(光干渉断層血管撮影)

資料提供:長谷川 泰司 先生

抗VEGF薬に抵抗性を示す症例

抗VEGF薬により浮腫の改善が得られるようになりましたが、一方で抗VEGF薬に抵抗性を示し治療に難渋するシビアな症例もみられます。基礎研究により、毛細血管瘤があるマウスでは、周皮細胞欠損や内皮細胞障害といった器質的な微小血管異常がみられるため7、8)、抗VEGF薬のみでは黄斑浮腫抑制が限定的とされています9-11)。このことから臨床においても毛細血管瘤がある症例は抗VEGF薬に抵抗性を示す可能性があると考えられます。

ELMより外層まで浮腫が及ぶ症例

視力予後の観点から治療に難渋するシビアな症例について考えてみたいと思います。黄斑浮腫の治療に際し視力予後を考える際、光干渉断層計(OCT)でバリア機能を果たす外境界膜(external limiting membrane;ELM)に着目すると視細胞障害の程度について把握しやすくなります(図2上)。このELMの健常性は、その下に位置し、視力に最も関係するellipsoid zone(EZ)の健常性と強く関連することが知られています12)。ELMは浮腫などにより滲出した高分子物質に対してバリアの役割を果たし、その移動を制限するため13)、中心窩のELM、EZが保持されていれば視細胞の健常性は保たれますが、ELMに不整が生じると視細胞障害につながります14、15)。画像(図2下)はOCT垂直断の所見を示しています。左側の所見では黄斑浮腫がELMより内層に留まっています。一方、右側の所見では黄斑浮腫がELMより外層まで及んでおり、ELMの不整を伴い、漿液性網膜剥離を合併し黄斑部全体の浮腫のボリュームも多くなっています。このように、ELMより外層まで浮腫が及ぶ症例では、既に視細胞層に障害が生じていると考えられ、治療に難渋するシビアな症例と考えられます。

図2:外境界膜と視細胞障害の関係

イメージ

図2:外境界膜と視細胞障害の関係 イメージ

長谷川 泰司: 日眼会誌. 2019; 123(11): 1038-1053

OCTによる画像所見

図2:外境界膜と視細胞障害の関係 OCTによる画像所見

画像提供:長谷川 泰司 先生

治療に難渋するシビアなBRVO症例に対する治療法

BRVOに伴う黄斑浮腫に対して治療を行う際のポイントについて述べたいと思います。

黄斑浮腫について注目すべきポイントとして、OCTを用いて、①浮腫がELMの内側に限局しているか、それともELMの外側にある視細胞層まで及んでいるかを確認すること、②再発時の浮腫が悪化しやすいかどうか判断すること、が挙げられます16-18)。①については、浮腫がELMの外側まで及ぶ症例ではELMの不整所見がみられ、視細胞障害が生じているため、早期からの積極的な治療が必要となります。②については、OCTの垂直断の所見を用いた評価が有用です。ELMの外側まで浮腫が及び、治療を繰り返しても再発時に閉塞領域側から中心窩に及ぶ丈の高い浮腫がみられるような症例では、全体から強い滲出が続いており、再発を繰り返す度に視細胞障害が生じて視力低下につながる可能性があります。このような場合は、PRNに限らず、定期投与やTreat and Extend(T&E)などの積極的な治療方法を選択することも有用だと考えます。

また、光干渉断層血管撮影(OCTA)所見から黄斑部血管脱落に着目することも有用です。黄斑部血管脱落が少ない症例は、つまりは部分的な灌流状態にある症例と考えられます。黄斑部の灌流状態と浮腫との関係性についての報告によると、BRVO患者74例74眼の網膜灌流の状態を3つのグレード「完全灌流領域」「部分灌流領域」「無灌流領域」に分類し、中心窩網膜厚との相関を検討した結果、「部分灌流領域」の割合と中心窩網膜厚との間に有意な正の相関がみられ(r=0.45, p<0.001, Spearman’s correlation coefficients)、すなわち、部分灌流領域が広い方ほど中心窩網膜厚が厚かったと報告されています19)(図3)。この理由として、先述した黄斑部血管脱落と同様の機序が推察されます。BRVO患者における眼内VEGF濃度を検討した試験において、BRVOに伴う黄斑浮腫を有する患者は対照群と比較して硝子体内のVEGF濃度が有意に高いことが示されています(p<0.0001, Mann-Whitney U test)20)(図4左)。また、硝子体内VEGF濃度と中心窩網膜厚の間に有意な正の相関が認められたことも報告されています(ρ=0.6250, p=0.0008, Spearman’s rank- order correlation coeffients)21)(図4右)。このように、BRVO患者、特に網膜厚が厚いBRVO患者では眼内VEGF濃度が高値であったことから、早期からしっかりとVEGFを抑えることが大切だと考えられます。

図3:BRVO患者における部分灌流領域の割合と中心窩網膜厚の相関

図3:BRVO患者における部分灌流領域の割合と中心窩網膜厚の相関

*FA(fluorescent angiogram):フルオレセイン蛍光眼底造影画像

Sakimoto S, et al.: Clinical Ophthalmology. 2013; 7: 39-45
Reprinted with permission from the original publisher Dove Medical Press Ltd.
利益相反:本論文の著者にBayerより謝礼および研究費などを受領した者が含まれる。

図4:BRVO患者における眼内VEGF濃度[左図]及び中心窩網膜厚と硝子体内VEGF濃度の相関[右図]

図4:BRVO患者における眼内VEGF濃度及び中心窩網膜厚と硝子体内VEGF濃度の相関

抗VEGF薬の薬剤特性を考える

シビアなBRVOに伴う黄斑浮腫に対する治療を考える際、抗VEGF薬の製剤特性を考慮することも重要と考えています。抗VEGF薬のVEGF・PlGFとVEGF受容体結合に対する阻害作用(IC50)を in vitro で検討したデータによると22)(図5)、VEGF-AとVEGF受容体の結合に対するIC50は、アフリベルセプトで15~26pMであったのに対し、ラニビズマブでは576~1,140pMでした。また、アフリベルセプトはVEGF-Aだけでなく、PlGFに対する阻害作用も有することが示されました。VEGFに対する幅広い阻害作用を有するアフリベルセプトは、BRVOに伴う黄斑浮腫に対する有力な治療選択肢の一つと考えられます。

図5:抗VEGF薬のVEGF-VEGF受容体結合の阻害作用(IC50, in vitro

図5:抗VEGF薬のVEGF-VEGF受容体結合の阻害作用(IC50, in vitro)

IC50(50%阻害濃度):値が小さいほど、活性阻害作用が強い NB:No detectable binding

試験方法
VEGF受容体-1またはVEGF受容体-2を発現させたHEK293細胞を用いて、20pMヒトVEGF(hVEGF)-Aあるいは40pMヒトPlGF(hPlGF)と各種VEGF受容体の結合に対するアフリベルセプトおよびラニビズマブの50%阻害濃度(IC50)を算出した。

Papadopoulos N, et al.: Angiogenesis. 2012; 15(2): 171-185
利益相反:本論文の著者全員がRegeneron Pharmaceuticals社の社員である。

1)Ogura Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2019; 63(5): 365-373
2)Hanada N, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2012; 56(2): 165-174
3)Hasegawa T, et al.: Br J Ophthalmol. 2019; 103(10): 1367-1372
4)Miwa T, et al.: Retina. 2017; 37(4): 702-709
5)Tomita T, et al.: Sci Rep. 2019; 9: 16388
6)Boyd SR, et al.: Arch Ophthalmol. 2002; 120(12): 1644-1650
7)Feit-Leichman RA, et al.: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46(11): 4281-4287
8)Valdez CN, et al.: Am J Pathol. 2014; 184(10): 2618-2626
9)Iesato Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2016; 60(2): 86-94
10)Tomiyasu T, et al.: Sci Rep. 2016; 6: 29445
11)Hasegawa T, et al.: Retina. 2018; 38(7): 1347-1353
12)Yamaike N, et al.: Ophthalmology. 2008; 115(2): 355-362.e2
13)Marmor MF: Doc Ophthalmol. 1999; 97(3-4): 239-249
14)Hasegawa T, et al.: Am J Ophthalmol. 2015; 159(5): 925-933.e1
15)Kang JW, et al.: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014; 252(9): 1413-1421
16)長谷川 泰司: 日眼会誌. 2019; 123(11): 1038-1053
17)Hasegawa T, et al.: Am J Ophthalmol. 2014; 157(2): 390-396.e1
18)Yamaike N, et al.: Ophthalmology. 2008; 115(2): 355-362.e2
19)Sakimoto S, et al.: Clin Ophthalmol. 2013; 7: 39-45
20)Shimura M, et al.: Acta Ophthalmol. 2008; 86(4): 377-384
21)Noma H, et al.: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006; 244(3): 309-315
22)Papadopoulos N, et al.: Angiogenesis. 2012; 15(2): 171-185