ATEのリスク因子を有するnAMD患者さんに向けたアイリーアによる治療のご提案

nAMD

抗VEGF薬により全身的にVEGFが阻害されることで、潜在的な動脈血栓塞栓事象(ATE)の発現につながる可能性が考えられます

抗VEGF薬によるATEの発現機序

VEGFシグナリングの阻害により、抗血栓作用(血小板機能抑制及び血管拡張作用)が知られている一酸化窒素(NO)及びプロスタサイクリン(PGI2)産生が抑制されると考えられます。したがって、NO及びPGI2の産生抑制はATEを引き起こしやすくなる可能性があります1、2)

VEGFの阻害はエリスロポエチン(赤血球産生促進ホルモン)の過剰産生を引き起こし、ヘマトクリットの増加及び血液粘性を高めることにより、ATEの発現に寄与する可能性が考えられます3、4)

NO:nitric oxide PGI:prostaglandin(prostacyclin)


1)Horowitz JR, et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17: 2 793-2800.
2)Hood JD, et al.: Am J Physiol. 1998; 274: H1054-H1058.
3)Spivak JL: Blood. 2002; 100: 4272-4290. 4)Tam BY, et al.: Nat Med. 2006; 12: 793-800.

高齢・糖尿病(耐糖能異常)はATEのリスク因子であり、久山町研究において、加齢や耐糖能レベルの悪化によりATE発症率が上昇したと報告されています

ATEのリスク因子

脳卒中発症に起因するリスク因子1)
高齢・高血圧症・男性・脂質異常症・糖尿病・心房細動・喫煙・大量飲酒

虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞など)のリスク因子2)
年齢・家族歴・喫煙・脂質異常症・高血圧・ストレス・耐糖能異常・肥満・メタボリックシンドローム・慢性腎臓病(CKD)

リスク①高齢

久山町研究における年齢群別の脳梗塞、脳出血、くも膜下出血及び冠動脈疾患の発現頻度(10万人・年あたりの発現例数)3)

リスク①高齢

リスク②糖尿病(耐糖能異常)

久山町研究における耐糖能別の脳心血管イベント発症率4)

リスク②糖尿病(耐糖能異常)

久山町第3集団2,421人, 40~79歳, 1988~2002年, 年齢調整
(Doi Y, et al.: Stroke. 2010; 41: 203-209. より引用改変)


1)日本脳卒中学会 脳卒中ガイドライン委員会:脳卒中治療ガイドライン2015[追補2019対応].
2)日本循環器学会 2011年度合同研究班:虚血性心疾患の一次予防ガイドライン(2012年改訂版)
3)Kubo M, et al.: Stroke. 2003; 34: 2349-2354. 4 )向井直子, 他:福岡医誌. 2011; 102: 175-184.

アイリーア投与患者には、高齢者や糖尿病などを有する患者が含まれており、市販後の長期安全性が検討されています(nAMD:最長3年、DME:最長2年)

PMS対象患者の年齢分布(nAMD)1)

PMS対象患者の年齢分布(nAMD)

PMS対象患者の年齢分布(DME)2)

PMS対象患者の年齢分布(DME)

EDC:electronic data capture


1)社内資料:アイリーアⓇ硝子体内注射液40mg/mL 特定使用成績調査(PMS)の最終報告-中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性(nAMD)-
2)社内資料:アイリーアⓇ硝子体内注射液40mg/mL 特定使用成績調査(PMS)の最終報告-糖尿病黄斑浮腫(DME)-
3)厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮症調査研究班加齢黄斑変性診断基準作成ワーキンググループ:日眼会誌. 2008; 112: 1076-1084.

nAMD

日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:VIEW2試験
(ラニビズマブに対する非劣性の検証)

承認時評価資料

本剤は海外で実施された第Ⅰ相試験、第Ⅱ相試験の結果および海外第Ⅲ相試験、日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験を基に承認されました。承認時に評価されたデータを紹介しますが、一部国内の承認内容と異なる成績が含まれています。

VIEW2

試験概要

目的

中心窩下CNVを伴う滲出型加齢黄斑変性(AMD)患者を対象として、アイリーアの有効性についてラニビズマブ0.5mg4週ごと投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性および忍容性についても検討する。

試験対象

中心窩下CNVを伴う滲出型AMD患者1,240例(うち日本人:101例)
インド、アジア太平洋地域(日本含む)、オーストラリア、欧州連合、ラテンアメリカ、イスラエルの26ヵ国、186施設
[主な選択基準]
・試験眼において、FAにより確認されたAMDに伴う初発の中心窩下CNVの活動性病変(傍中心窩CNV病変を含む)を有する50歳以上の男女
・CNV病変面積が病変全体の50%以上
・試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力文字数が73~25文字(スネレン視力で20/40~20/320) など

試験デザイン

無作為化二重遮蔽実薬対照比較試験

投与方法

対象患者を、アイリーア2mg4週ごと投与群、0.5mg4週ごと投与群、2mg8週ごと投与群、およびラニビズマブ0.5mg4週ごと投与群の4群に無作為に割り付け、硝子体内投与を行った。治療開始時は全群4週ごと投与を3回連続行い、その後は各群の投与スケジュールに従い投与した(固定投与期)。52週経過後は、各群ともに投与間隔を12週に1回を基本とし、再投与基準に合致した場合は、それ以前(4週あるいは8週)に投与できることとした(Modified Quarterly Dosing期)。

主な有効性評価項目

<主要評価項目>
52週目に視力が維持(ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の低下が15文字未満)された患者の割合
<探索的評価項目>
96週目(2年目)終了時における視力が維持された患者の割合 など

主な安全性評価項目

有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象、バイタルサイン など

解析計画

<検証的な解析>
主要評価項目(PPS):アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する非劣性の検証(限界値10%)。検定の多重性を考慮し、事前に定めた順序(アイリーア2mg4週ごと投与群、アイリーア0.5mg4週ごと投与群、アイリーア2mg8週ごと投与群)に従い検定を行う。
<探索的な解析>
探索的評価項目(FAS)

※:両側95%信頼区間
CNV(choroidal neovascularization):脈絡膜新生血管
FA(fluorescein angiography):フルオレセイン蛍光眼底造影
APTC:Antiplatelet Trialists’ Collaboration
PPS(per protocol set):治験実施計画書に適合した患者集団
FAS(full analysis set):最大の解析対象集団

日本におけるアイリーアの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性に対する用法及び用量:
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続3回(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。
なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。


日本におけるラニビズマブの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症に対する用法及び用量:
ラニビズマブ(遺伝子組換え)として0.5mg(0.05mL)を1ヵ月毎に連続3ヵ月間(導入期)硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上の間隔をあけること。

VIEW2

アイリーア2mg投与群の平均年齢は4週ごと(Q4)投与群で74.1歳、8週ごと(Q8)投与群で73.8歳でした

患者背景および特性(FAS)

患者背景および特性(FAS)

承認時評価資料

VIEW2

アイリーア投与群の視力が維持された患者の割合は、52週目で95%を上回りラニビズマブに対する非劣性が検証され、96週目では91.3~93.5%でした

52週目(PPS)および96週目(FAS)に視力が維持された患者の割合(LOCF)

※:ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の低下が15文字未満

52週目(PPS)および96週目(FAS)に視力が維持※された患者の割合(LOCF)

52週目に視力が維持された患者の群間差(LOCF、PPS)

52週目に視力が維持された患者の群間差(LOCF、PPS)

(非劣性限界値:10%)

a)ラニビズマブ投与群-各アイリーア投与群(信頼区間は正規近似を用いた)
LOCF(last observation carried forward ):最終評価スコア外挿法

承認時評価資料

VIEW1・VIEW2

国内外で実施された第Ⅲ相試験[2試験の併合解析(2年間)]におけるアイリーア投与群の主な副作用は、結膜出血26.3%、眼痛8.7%、眼圧上昇4.9%などでした

国内外で実施された第Ⅲ相試験[2試験の併合解析(2年間)]

副作用アイリーア投与群で1,824例中896例(49.1%)、ラニビズマブ投与群で595例中311例(52.3%)に認められた。
主な副作用:アイリーア投与群で結膜出血480例(26.3%)、眼痛158例(8.7%)、眼圧上昇89例(4.9%)、ラニビズマブ投与
群で結膜出血171例(28.7%)、眼痛54例(9.1%)、眼圧上昇39例(6.6%)などであった。

*:投与手技に起因する有害事象を含む。添付文書に準じ、併合での集計結果を記載した。
<第Ⅲ相試験:VIEW1試験(海外データ) 試験概要> 対象:中心窩下CNVを伴う滲出型AMD患者1,217例 方法:VIEW2試験に同じ

VIEW2試験

試験薬に関連する重篤な有害事象:アイリーア投与群で脳血管発作が3例、網膜出血、視力低下、網膜色素上皮裂孔、白内障、一過性脳虚血発作、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、心筋梗塞、虚血性脳卒中、腎不全が各1例に認められ、ラニビズマブ投与群で網膜色素上皮裂孔が1例に認められた。
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象:アイリーア投与群で脳血管発作*が3例、黄斑変性、視力低下、網膜出血、薬疹、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、虚血性脳卒中、腎不全、歩行障害*、会話障害*が各1例に認められた。
試験薬に関連する死亡:アイリーア投与群で脳血管発作と虚血性脳卒中が各1例に認められた。

*:脳血管発作の1例と歩行障害および会話障害は同一症例

APTC定義による動脈血栓塞栓事象の発現率

APTC定義による動脈血栓塞栓事象の発現率

発現例数(発現率%)

a) アイリーア2mg4週ごと、0.5mg4週ごと、2mg8週ごと投与群の3群合算により検討
b) すべての有害事象のうち、APTC定義により判定された動脈血栓塞栓事象

承認時評価資料

nAMD患者におけるATEの発症率は、心筋梗塞で2.2%/年、虚血性脳卒中で3.5%/年と報告されています(海外データ)

※ただし、加齢や合併症、既往歴により、発症率は上昇しました

心筋梗塞の発症率

心筋梗塞の発症率

虚血性脳卒中の発症率

虚血性脳卒中の発症率

*:入院患者

対象:2001~2003年のMedicare(米国の健康保険制度)データベースより抽出された新規のnAMD患者15,771例(65歳以上、nAMDの診断が2回あり、最初の診断の前に少なくとも1年間のデータが存在する)および対照患者46,408例(主要な眼疾患の診断を受けておらず、年齢、人種、性別、データの期間が一致する患者を3:1の割合となるよう抽出)
方法:対象患者における心筋梗塞および虚血性脳卒中の年間発症率をレトロスペクティブに評価した。

Alexander SL, et al.: Ophthalmology. 2007; 114: 2174-2178.

糖尿病罹病期間と脳卒中発症リスクの関係性について報告されています(海外データ)

糖尿病の罹病期間に関連する虚血性脳卒中の発症リスク

ー1年ごとに虚血性脳卒中の発症リスクが3%上昇ー

糖尿病の罹病期間に関連する虚血性脳卒中の発症リスク

ハザード比と95%信頼区間にはCox比例ハザードモデルを用いた

*:年齢、性別、人種、教育、保険、胴囲、喫煙状況、アルコール消費量、身体活動、収縮期血圧、心臓病の病歴、LDLコレステロール、HDLコレステロールで調整した †:非糖尿病の参加者を対照とした

 

対象:

前向き集団ベースのコホート研究であるThe Northern Manhattan Study(NOMAS)に参加した、脳卒中既往歴のない40歳以上の集団3,298例(登録時に糖尿病であった患者716例、非糖尿病であった参加者2,582例(うち、糖尿病を新規に発症した患者338例))

方法:

糖尿病の発症は毎年評価した(中央値:9年)。虚血性脳卒中の発症率は、ベースライン時の糖尿病の有無、時間依存共変量としての糖尿病の有無、時間変化共変量としての糖尿病の罹病期間を主要な予測因子とし、Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比と95%信頼区間を推定した。モデルは人口統計学的要因、行動的および医学的リスク因子で調整した。

Banerjee C, et al.: Stroke. 2012; 43: 1212‒1217.