nAMD、DMEを対象とした抗VEGF薬の前向き大規模臨床試験から考えるアイリーアの有効性と安全性
Dr.Comment
nAMDは慢性進行性の疾患であり、再発を繰り返すことで不可逆的な視力低下をきたすため、長期にわたり継続した治療が必要です。長期治療を行う上で重要なのは、薬剤の有効性と安全性のバランスだと考えています。治療方針について患者さんとコミュニケーションする際には、全身と眼内の安全性に関する情報を適切に把握しながら、患者さんに説明して治療を行うよう努めています。
そこで本資材では、現在までに報告されているアイリーアの有効性と安全性について、DMEの結果も踏まえながら、日本で承認されている他の抗VEGF薬との比較も含めた前向き大規模臨床試験を中心に紹介します。
名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学（眼科） 教授 安川 力 先生
第Ⅲ相試験：VIEW1試験（海外データ）、日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：VIEW2試験 【アイリーアのラニビズマブに対する非劣性の検証】
本剤は海外で実施された第Ⅰ相試験、第Ⅱ相試験の結果および海外第Ⅲ相試験、日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験を基に承認されました。
承認時に評価されたデータを紹介しますが、一部国内の承認内容と異なる成績が含まれています。
試験概要
目的
中心窩下脈絡膜新生血管（CNV）を伴う滲出型加齢黄斑変性（AMD）患者を対象として、アイリーアの有効性についてラニビズマブ0.5mg4週ごと投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性および忍容性についても検討する
試験対象
中心窩下CNVを伴う滲出型AMD患者2,457例
VIEW1試験：1,217例、VIEW2試験：1,240例（うち日本人：101例）
試験デザイン
無作為化二重遮蔽実薬対照比較試験
投与方法
対象患者を、アイリーア2mg4週ごと投与群、0.5mg4週ごと投与群、2mg8週ごと投与群、およびラニビズマブ0.5mg4週ごと投与群の4群に無作為に割り付け、硝子体内投与を行った。治療開始時は全群4週ごと投与を3回連続行い、その後は各群の投与スケジュールに従い投与した（固定投与期）。52週経過後は、各群ともに投与間隔を12週に1回を基本とし、再投与基準に合致した場合は、それ以前（4週あるいは8週）に投与できることとした（Modified Quarterly Dosing期）。
主な有効性評価項目
主要評価項目：52週目に視力が維持（ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の低下が15文字未満）された患者の割合
副次評価項目：52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量 など
追加評価項目：中心網膜厚（CRT）の変化量 など
探索的評価項目：96週目（2年目）終了時のすべての評価※1
主な安全性評価項目
有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象 など
解析計画
検証的な解析
主要評価項目（PPS）：アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する非劣性の検証（限界値※210％）。検定の多重性を考慮し、事前に定めた順序（アイリーア2mg4週ごと投与群、アイリーア0.5mg4週ごと投与群、アイリーア2mg8週ごと投与群）に従い検定を行う。
副次評価項目（FAS）：アイリーア投与群のラニビズマブ投与群に対する優越性の検証。ただし、検定の多重性を考慮し、すべてのアイリーア投与群において、主要評価項目で非劣性が検証された場合に限り、事前に定めた順序（アイリーア2mg4週ごと投与群、アイリーア0.5mg4週ごと投与群、アイリーア2mg8週ごと投与群）に従い検定を行う。
探索的な解析
追加評価項目（FAS)
探索的評価項目（FAS)
部分集団解析：VIEW2試験における日本人の部分集団解析 など
※1：VIEW2試験において、92週目に再投与が行われた患者では、100週目の結果を最終評価として用いた（CNV病変面積、NEI VFQ-25合計スコア、CRT）
※2：VIEW1試験：両側95.1％信頼区間、VIEW2試験：両側95％信頼区間
視力の維持（ETDRS視力表による最高矯正視力文字数の低下が15文字未満）
視力が維持された患者の割合
LOCF、PPS（52週目）、FAS（96週目）
LOCF（last observation carried forward）：最終評価スコア外挿法
PPS（per protocol set）：治験実施計画書に適合した患者集団
FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団
52週目に視力が維持された患者の群間差
LOCF、PPS
a）ラニビズマブ投与群ー各アイリーア投与群（信頼区間は正規近似を用いた）
非劣性限界値：10％
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
LOCF、FAS
52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量において、VIEW１試験では、アイリーア2mg4週ごと投与群のラニビズマブ投与群に対する優越性が検証され、VIEW2試験では、アイリーア2mg4週ごと投与群のラニビズマブ投与群に対する優越性は検証されませんでした。
CRTのベースラインからの変化量
LOCF、FAS
承認時評価資料
- 本邦におけるアイリーアの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性に対する用法及び用量
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として2mg（0.05mL）を1ヵ月ごとに1回、連続3回（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。 - 本邦におけるラニビズマブの中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症に対する用法及び用量
ラニビズマブ（遺伝子組換え）として0.5mg（0.05mL）を1ヵ月毎に連続3ヵ月間（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上の間隔をあけること。
安全性
２年間の有害事象発現率
国内外で実施された第Ⅲ相試験［2試験の併合解析（2年間）］において、副作用＊1は、アイリーア投与群a）に割付けられた1,824例中896例（49.1％）、ラニビズマブ投与群で595例中311例（52.3％）に認められた。
主な副作用は、アイリーア投与群で結膜出血480例（26.3％）、眼痛158例（8.7％）、眼圧上昇89例（4.9％）、ラニビズマブ投与群で結膜出血171例（28.7％）、眼痛54例（9.1％）、眼圧上昇39例（6.6％）などであった。
試験薬に関連する試験眼の重篤な有害事象
- VIEW1試験
- アイリーア投与群：1例（0.1％）［白内障］
ラニビズマブ投与群：2例（0.7％）［視力低下、偽眼内炎（各1例）］
- VIEW2試験
- アイリーア投与群：4例（0.4％）［網膜出血、視力低下、網膜色素上皮裂孔、白内障（各1例）］
ラニビズマブ投与群：1例（0.3％）［網膜色素上皮裂孔］
試験薬に関連する全身性の重篤な有害事象
- VIEW1試験
- アイリーア投与群：1例（0.1％）［脳血管発作］
ラニビズマブ投与群：0例
- VIEW2試験
- アイリーア投与群：9例（1.0％）［脳血管発作（3例）、一過性脳虚血発作、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、心筋梗塞、虚血性脳卒中 、腎不全（各1例）］
ラニビズマブ投与群：0例
APTC定義による動脈血栓塞栓事象b)
- VIEW1試験
- アイリーア投与群：血管死13例（1.4％）、非致死性心筋梗塞12例（1.3％）、非致死性脳卒中8例（0.9％）
ラニビズマブ投与群：非致死性心筋梗塞8例（2.6％）、非致死性脳卒中3例（1.0％）、血管死2例（0.7％）
- VIEW2試験
- アイリーア投与群：非致死性心筋梗塞13例（1.4％）、血管死11例（1.2％）、非致死性脳卒中5例（0.5％）
ラニビズマブ投与群：非致死性心筋梗塞4例（1.4％）、非致死性脳卒中2例（0.7％）、血管死1例（0.3％）
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象
- VIEW1試験
- アイリーア投与群：0例
ラニビズマブ投与群：偽眼内炎（1例）
- VIEW2試験
- アイリーア投与群：脳血管発作＊2（3例）、黄斑変性、視力低下、網膜出血、薬疹、急性冠動脈症候群、ラクナ梗塞、虚血性脳卒中、腎不全、歩行障害＊2 、会話障害＊2（各1例）
ラニビズマブ投与群：0例
試験薬に関連する死亡
- VIEW1試験
- アイリーア投与群：0例
ラニビズマブ投与群：0例
- VIEW2試験
- アイリーア投与群：脳血管発作、虚血性脳卒中（各1例）
ラニビズマブ投与群：0例
発現例数（発現率％）
a) アイリーア2mg4週ごと、0.5mg4週ごと、2mg8週ごと投与群の3群合算により検討
b) すべての有害事象のうち、APTC（Antiplatelet Trialists’ Collaboration）定義により判定された動脈血栓塞栓事象
＊1：投与手技に起因する有害事象を含む。添付文書に準じ、併合での集計結果を記載した。
＊2：脳血管発作の1例と歩行障害および会話障害は同一症例
承認時評価資料
眼に関連する重篤な有害事象(いずれかの群で1例以上）
SAS
全身性の重篤な有害事象(いずれかの群で1例以上）
SAS
APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象
SAS
SAS(safety analysis set)：安全性解析対象集団
Schmidt-Erfurth U, et al.: Ophthalmology. 2014; 121: 193-201
利益相反：著者のうち10名はBayerまたはRegeneronの社員である。著者にBayer、Regeneron、参天製薬よりコンサルタント料、研究費、講演料等を受領している者が含まれる。
第Ⅳ相試験：RIVAL試験（海外データ）【ラニビズマブとアイリーアの黄斑萎縮などに関する安全性･有効性の比較】
注意：RIVAL試験はラニビズマブの第Ⅳ相試験です。
試験概要
目的
中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性（nAMD）患者における24ヵ月にわたるTreat and Extend（T&E）投与によるラニビズマブ0.5mgとアイリーア2mgの黄斑萎縮（MA）および他の有効性の転帰の違いを検討する
試験対象
未治療のnAMD患者278例（50歳以上、ベースライン時のLogMAR視力表による最高矯正視力文字数≧23文字）
試験デザイン
多施設共同無作為化部分遮蔽第Ⅳ相臨床比較試験
投与方法
対象患者をラニビズマブ0.5mg投与群、アイリーア2mg投与群に1：1に無作為に割り付け、各薬剤を導入期投与としてベースライン、4週後、8週後に投与後、両群とも同じT&Eレジメン（最小投与間隔4週、最大投与間隔12週とし、2週幅で延長を行う）に従って硝子体内投与した。短縮する場合は、次の基準に従って短縮幅を決定した。［①最高矯正視力文字数から5文字以上の視力低下、②新規の網膜出血の存在、③光干渉断層計（OCT）上の網膜内液または網膜下液の存在、の①～③のうち、1つ該当した場合は2週短縮、2つ以上該当した場合は4週間隔まで短縮。］
評価項目
主要評価項目：ベースラインから24ヵ月後のMAの平方根面積の変化
重要な副次評価項目：ベースラインから12ヵ月後の抗VEGF薬の投与回数 など
副次評価項目：ベースラインから12ヵ月後のMAの平方根面積の変化、ベースラインから24ヵ月後の抗VEGF薬の投与回数 など
安全性評価項目：すべての来院時における眼および全身性の有害事象（重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡 など）、網膜神経線維（RNF）に関する分析、ベースラインおよび3回目投与の7日後(9週時)における眼の炎症
解析計画
主要評価項目(FAS)、副次評価項目(FAS)：＜ベースラインから12ヵ月後、24ヵ月後のMAの平方根面積の変化＞変量効果混合モデルを使用し、共変量の1つとしてベースラインのMA面積を含めた。モデルには応答変数としてベースラインから12ヵ月後および24ヵ月後のMA面積の変化量を、固定効果として連続変数のベースラインMA面積、治療、来院日および治療と来院日の相互作用を含めた。小病変の拡大率の遅さを補正するため平方根変換を使用した。患者は変量効果としてモデリングした。12ヵ月後および24ヵ月後に最小二乗平均値とその95%信頼区間を治療群ごとに推定し、群間差、95%信頼区間およびp値も12ヵ月目および24ヵ月目に推定した。
重要な副次評価項目（FAS）、副次評価項目（FAS）：＜ベースラインから12ヵ月後、24ヵ月後の抗VEGF薬の投与回数＞
安全性評価項目（SAS）：眼および全身性の有害事象および眼の炎症は記述統計を使用して要約した。RNFに関する分析にはベースラインおよび24ヵ月後の平均RNF層（RNFL）厚を使用した。
MAの平方根面積※のベースラインからの変化
※：MAを正方形にした場合の1辺の長さ
FAS
ベースラインから24ヵ月後のMAの平方根面積の変化について、治療群間に有意差は認められませんでした。
最小二乗平均値±標準偏差
抗VEGF薬の投与回数
FAS
平均値±標準偏差
安全性
SAS
有害事象※はラニビズマブ0.5mg投与群で141例中125例（88.7％）、アイリーア2mg投与群で139例中130例（93.5％）に認められました。
※：治療薬との因果関係は問わない
眼に関連する主な有害事象(いずれかの群で2例以上）
有害事象による投与中止
- ラニビズマブ0.5mg投与群：141例中9例
アイリーア2mg投与群：139例中14例
重篤な有害事象による投与中止
- ラニビズマブ0.5mg投与群：141例中7例
アイリーア2mg投与群：139例中14例
死亡および重篤な有害事象
N/A ＝データ不明。
有害事象の報告にはMedDRA version17が用いられた。
†：ラニビズマブ0.5mg投与群（心不全、大腿骨頸部骨折、転移性食道がん 各1例）、アイリーア2mg投与群（急性腎不全、副腎がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、心不全、閉塞性尿路疾患を伴う悪性新生物の進行、代謝性アシドーシス 各1例）
試験薬に関連する死亡は認められなかった。
RNFL厚の減少（ベースラインから10μm超）
- ＜12ヵ月後＞
ラニビズマブ0.5mg投与群：122例中3例（2.5％）
アイリーア2mg投与群：111例中3例（2.7％）
＜24ヵ月後＞
ラニビズマブ0.5mg投与群：110例中4例（3.6％）
アイリーア2mg投与群：97例中1例（1％）
眼の炎症（9週まで）
- ＜グレード1＋の前房内細胞＞
ラニビズマブ0.5mg投与群：約5％
アイリーア2mg投与群：約7％
＜グレード1の前房フレア＞
ラニビズマブ0.5mg投与群：約6％
アイリーア2mg投与群：約7％
Gillies MC, et al.: Ophthalmology. 2020; 127: 198-210
利益相反：著者にBayerより謝礼、研究費等を受領している者、Bayerのアドバイザリーボードメンバー等が含まれる。
DRCR.net＜Protocol T試験＞の2年成績（海外データ）【アイリーアとラニビズマブの比較】
注意：糖尿病黄斑浮腫を対象とした本試験のラニビズマブ投与群の用量は試験実施国（米国）で承認された0.3mgですが、国内承認用量は0.5mgです。
また、ベバシズマブは糖尿病黄斑浮腫に対して試験実施国および国内未承認のため、ベバシズマブ投与群の結果を削除しています。
試験概要
目的
中心窩に及ぶ糖尿病黄斑浮腫（DME）を有する患者を対象に、（1）アイリーア硝子体内投与、（2）ベバシズマブ硝子体内投与、（3）ラニビズマブ硝子体内投与の有効性および安全性を比較検討すること
試験対象
中心窩に及ぶDMEを有する患者660例660眼※1
試験デザイン
多施設共同無作為化比較試験
投与方法
対象患者を、アイリーア2.0mg投与群、ベバシズマブ1.25mg投与群、ラニビズマブ0.3mg投与群の3群に無作為に割り付けた。いずれの治療群においても、初回投与後は再治療プロトコルに従って再治療が行われ、24週目以降はレーザー実施基準に従ってレーザー治療が実施された。52週目までは4週ごと来院とし、52週目以降は4週ごと来院を基本とし、疾患状態および治療内容に従って8週ごと、16週ごとの来院に延長可能とされていたが、52週目と104週目は全患者の来院が規定されていた。
評価項目
主要評価項目：1年目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量（ベースラインの最高矯正視力で調整）
副次評価項目：1年目における中心サブフィールド厚（CST）の変化量 など
その他の評価項目：２年目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量（ベースラインの最高矯正視力で調整）、CSTの変化量 など
主な安全性評価項目：投与手技に関連する※2、薬剤に関連する（眼※3、全身性※4）有害事象 など
解析計画
- 主要評価項目については、ベースライン視力を調整した共分散分析（ANCOVA）により群間比較を行う。その際、Hochberg法により多重性の調整を行う。欠測値については多重代入法を用いて補完する。平均値から3SD以上の外れ値は除外する。
- 副次評価項目については、評価項目に応じ、ベースライン因子を調整したANCOVAなど適切な手法を用いて検討する。
- 安全性評価項目については、片眼のみ、あるいは両眼とも投与を受けた患者群ごとの全身性有害事象の発現状況についても検討する。
- 事前に規定した解析として、主要評価項目および副次評価項目（1年目におけるCSTの変化量）について、ベースライン視力（＜20/40 vs ≧20/40）による層別解析を行うとともに交互作用についても検討する。
- 2年目については1年目の統計解析手法を踏襲する。
※1：試験対象眼は各患者片眼のみとする
※2：眼内炎、牽引性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、網膜裂孔、白内障、眼内出血、眼圧上昇
※3：炎症、牽引性網膜剥離、牽引性網膜剥離の悪化・黄斑部への進行
※4：高血圧、腎事象、胃・消化管事象、APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量1,2）
アイリーア投与群の52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は平均＋13.3文字であり、ラニビズマブ投与群の平均＋11.2文字に比べて有意差が認められました。
※ベースライン視力と治療群との間に有意な交互作用が認められました
※「ベースライン視力×治療群」の交互作用が認められた（52週：p<0.001、104週：p=0.02）
注）統計解析はベバシズマブ1.25mg投与群を踏まえた結果を示す
ANCOVAによりベースライン視力を調整し、Hochberg法により多重性を調整したp値および信頼区間
欠測値は多重代入法を用いて補完し、平均値から3SD以上の外れ値は除外
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量（層別解析：ベースライン視力20/50以下）1,2）
注）統計解析はベバシズマブ1.25mg投与群を踏まえた結果を示す
ANCOVAによりベースライン視力を調整し、Hochberg法により多重性を調整したp値および信頼区間
欠測値は多重代入法を用いて補完し、平均値から3SD以上の外れ値は除外
CSTのベースラインからの変化量1,2）
※「ベースライン視力×治療群」の交互作用が認められた（52週：p<0.001、104週：p<0.001）
注）統計解析はベバシズマブ1.25mg投与群を踏まえた結果を示す
ANCOVAによりベースライン視力を調整し、Hochberg法により多重性を調整したp値および信頼区間
欠測値は多重代入法を用いて補完し、平均値から3SD以上の外れ値は除外
1）The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network: N Engl J Med. 2015; 372: 1193-1203（文献1）、2）Wells JA, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 1351‒1359（文献2）
利益相反：本試験で用いられた薬剤（アフリベルセプト）はRegeneronより提供された。著者にRegeneron、Bayerから経済的支援、謝礼を受領している者（文献1、2）、Regeneronの株式所有者（文献2）が含まれる。
- 本邦におけるラニビズマブの糖尿病黄斑浮腫に対する用法及び用量
ラニビズマブ（遺伝子組換え）として1回あたり0.5mg（0.05mL）を硝子体内投与する。投与間隔は、1ヵ月以上あけること。
安全性
主な有害事象（2年間）
試験眼に発現した眼の有害事象＊
- アフリベルセプト2mg投与群：224例中、霧視54例（24.1％）、硝子体浮遊物41例（18.3％）、結膜出血34例（15.2％）、白内障28例（12.5％）、眼痛25例（11.2％）、視力低下22例（9.8％）、眼乾燥20例（8.9％）、囊下白内障17例（7.6％）、眼刺激16例（7.1％）、流涙増加15例（6.7％）、硝子体出血15例（6.7％）、視力障害12例（5.4％）であった。
- ラニビズマブ0.3mg投与群：218例中、霧視50例（22.9％）、硝子体浮遊物49例（22.5％）、結膜出血26例（11.9％）、眼痛23例（10.6％）、視力低下22例（10.1％）、眼乾燥20例（9.2％）、眼そう痒症16例（7.3％）、眼刺激15例（6.9％）、白内障13例（6.0％）、流涙増加11例（5.0％）、眼充血11例（5.0％）であった。
全身性の有害事象＊
- アフリベルセプト投与群：224例中、高血圧39例（17.4％）、鼻咽頭炎39例（17.4％）、咳嗽22例（9.8％）、貧血、頭痛および副鼻腔炎 各20例（8.9％）、嘔吐および尿路感染 各17例（7.6％）、インフルエンザ16例（7.1％）、コントロール不良の糖尿病、高コレステロール血症、上気道感染 各15例（6.7％）、胃食道逆流性疾患、季節性アレルギーおよび慢性腎不全 各14例（6.3％）、低血糖、背部痛および浮動性めまい 各13例（5.8％）、悪心、転倒、腎不全、気管支炎および蜂巣炎 各12例（5.4％）であった。
- ラニビズマブ投与群：218例中、高血圧44例（20.2％）、鼻咽頭炎29例（13.3％）、インフルエンザおよび頭痛 各20例（9.2％）、上気道感染19例（8.7％）、肺炎および副鼻腔炎 各18例（8.3％）、背部痛17例（7.8％）、貧血15例（6.9％）、コントロール不良の糖尿病、浮動性めまいおよび咳嗽 各14例（6.4％）、下痢、ウイルス性胃腸炎、悪心 各13例（6.0％）、うっ血性心不全、ビタミンD欠乏、腎不全、尿路感染および蜂巣炎 各12例（5.5％）、低血糖、末梢性浮腫、季節性アレルギー、転倒、脱水、関節痛および気管支炎11例（5.0％）であった。
（ICH国際医薬用語集（MedDRA）のコード化を用いたメディカルモニターに基づく事象）
＊：発現率5.0％以上とする
事前に規定された注目すべき試験眼の有害事象（2年間）
†：米国食品医薬品庁がDME治療にラニビズマブ0.3mgを承認する前に、試験対象眼のうち7眼が1回、2眼が2回のラニビズマブ0.5mg注射を受けた。
†：いずれかの来院時点で眼圧がベースラインから10mmHg以上上昇、いずれかの来院時点で眼圧が30mmHg以上、ベースライン時には使用していなかった眼圧を下げるための薬物療法の開始、緑内障手術を含む。
事前に規定された注目すべき全身性の有害事象(2年間)
別大分類の胃腸障害の事象を含む。
＃：MedDRAの器官別大分類の内因性腎障害を示す腎および尿路障害事象のサブセットに加えて、他の器官別大分類の血中クレアチニン上昇もしくは異常または腎移植を含む。
心血管事象（片眼のみ、あるいは両眼とも抗VEGF薬治療を受けた患者の事前に規定された部分集団解析、2年間）
†：MedDRAの器官別大分類の心臓障害またはメディカルモニターによりコード化された血管障害の事象を含む。上記の器官別大分類下でコード化されていないが心臓事象または血管事象もしくはインターベンションに関連する以下の追加的事象もまた、心血管事象として定義される：心雑音、心臓ペースメーカー植え込み術／交換、冠動脈ステント挿入術、心拍が不規則、心臓移植、植込み型除細動器植え込み術、ステント挿入、およびトロポニン増加。複数の事象を有する参加者は、全体の作表では1回のみ含められているが、複数の下位分類に含められた可能性がある。
Wells JA, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 1351‒1359
日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験：HAWK試験、第Ⅲ相試験：HARRIER試験（海外データ） 【ブロルシズマブのアイリーアに対する非劣性の検証】
注意：HAWK試験、HARRIER試験はブロルシズマブの第Ⅲ相試験です。HAWK試験にはブロルシズマブ3mg投与群が含まれていますが、国内の承認用法及び用量の範囲を逸脱しているため、承認の範囲内の症例群のみに限定し、一部改変しています。
試験概要
目的
48週の最高矯正視力のベースラインからの変化量に関して、ブロルシズマブ6mgのアイリーア2mgに対する非劣性を検証する。
試験対象
50歳以上で治療対象眼が未治療の活動性CNVを伴う滲出型加齢黄斑変性患者
HAWK試験：1,078例（うち日本人患者は154例）、HARRIER試験：739例
試験デザイン
多施設共同二重遮蔽無作為化並行群間比較試験
投与方法
対象患者をブロルシズマブ3mg投与群（HAWK試験のみ）、ブロルシズマブ6mg投与群、アイリーア2mg投与群のいずれかに1：1：1で無作為に割り付け、導入期投与として各薬剤を4週ごとに3回硝子体内投与した後、維持期投与としてブロルシズマブ3mg投与群または6mg投与群は12週ごと、アイリーア2mg投与群は8週ごとに硝子体内投与した（16週目の評価まではブロルシズマブ6mg投与群とアイリーア2mg投与群の治療曝露期間が同一）。ブロルシズマブ3mg投与群または6mg投与群では、規定来院日に遮蔽医師による疾患活動性評価を行い、疾患活動性が認められた場合は試験終了時まで8週ごとに投与した。
主要評価項目
最高矯正視力文字数※のベースラインからの変化量（48週）
最も重要な副次評価項目
最高矯正視力文字数※のベースラインからの平均変化量（36～48週）
その他の副次評価項目
最高矯正視力文字数※のベースラインからの変化量（96週、各評価時点）
中心サブフィールド厚（CST）のベースラインからの変化量（16週、48週、36〜48週および96週、各評価時点） など
安全性評価項目
有害事象（治療対象眼および眼以外） など
解析計画
主要評価項目、最も重要な副次評価項目
FAS（無作為化された患者のうち、治験薬が1回以上投与された患者）を解析対象集団とし、欠測値はLOCF法を用いて補完した。ベースライン後の測定値がない患者ではベースライン値を、治験薬投与中止後も試験を継続した患者では治験薬以外のVEGF阻害剤を使用した時点で治療対象眼での有効性評価打切りとして、打切り直前のデータを用いた。
解析は、群、ベースラインの最高矯正視力区分（≦55文字、56～70文字、≧71文字）、年齢区分（＜75歳、≧75歳）を固定効果とした分散分析（ANOVA）を行い、投与群間差（ブロルシズマブ6mg投与群－アイリーア2mg投与群）の両側95％信頼区間の下限が非劣性マージンの−4文字より大きい場合に、アイリーア2mg投与群に対するブロルシズマブ6mg投与群の非劣性が検証されることとした（有意水準は片側0.025）。 多重性の調整は階層的手法を適用し、主要評価項目、最も重要な副次評価項目の順にそれぞれブロルシズマブ6mg投与群 vs. アイリーア2mg投与群、ブロルシズマブ3mg投与群 vs. アイリーア2mg投与群の順に、先行する評価項目について非劣性が検証された場合に次の評価項目の非劣性を検証できることとした。
その他の副次評価項目
FASを解析対象集団とし、各評価時点の最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量および各評価時点のCSTのベースラインからの変化量については、主要評価項目と同様に解析した。HAWK試験では、主要評価項目および最も重要な副次評価項目で非劣性が検証された場合には、CSTのベースラインからの変化量に対する優越性検定をブロルシズマブ6mg投与群、ブロルシズマブ3mg投与群の順に実施することとし、16週、48週、36～48週の評価項目ごとに階層的にブロルシズマブ6mg投与群またはブロルシズマブ3mg投与群とアイリーア2mg投与群を比較して、先行する評価項目について優越性が確認された場合に次の検定を実施できることとした（CSTのベースラインからの変化量の有意水準は片側0.005）。
なお、ブロルシズマブ6mg投与群は、12週ごとに投与した患者と8週ごとに投与した患者を併合解析した。
※：ETDRS文字数（ETDRS視力検査表を用いて測定開始距離4mで評価）
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量1,2)
（主要評価項目：48週、最も重要な副次評価項目：36～48週、その他の副次評価項目：96週、各評価時点）
LOCF、FAS
HAWK試験、HARRIER試験ともに、48週における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量、および36~48週における平均変化量において、ブロルシズマブ6mg投与群のアイリーア2mg投与群に対する非劣性が検証されました。
非劣性限界値：－4文字、片側有意水準0.025
非劣性限界値：－4文字、片側有意水準0.025
＊：ベースラインの最高矯正視力区分（≦55文字、56～70文字、≧71文字）、年齢区分（＜75歳、≧75歳）、群を固定効果とした
CSTのベースラインからの変化量1,2)
（その他の副次評価項目：16週、48週、36〜48週および96週、各評価時点）
LOCF、FAS
HAWK試験では、16週および48週のCSTのベースラインからの変化量において、ブロルシズマブ6mg投与群のアイリーア2mg投与群に対する優越性が検証され、36～48週のCSTのベースラインからの平均変化量において、優越性は検証されませんでした。
片側有意水準0.005、※1 両側p値：p=0.0115
※2 両側p値：p＜0.0001
＊：ベースラインのCST区分（＜400μm、≧400μm）、年齢区分（＜75歳、≧75歳）、群を固定効果とした
1)Dugel PU, et al.: Ophthalmology. 2020; 127: 72-84
利益相反：本論文の著者に参天製薬のサイエンスアドバイザリーボードのメンバー、Bayer、参天製薬のコンサルタント、Bayer、参天製薬、Regeneronより謝礼、助成金、講演料を受領している者が含まれる。
2)Dugel PU, et al.: Ophthalmology. 2020;
利益相反：本論文の著者に参天製薬のサイエンスアドバイザリーボードのメンバー、Bayer、参天製薬、Regeneronのコンサルタント、Bayer、参天製薬、Regeneronより経済的支援、Bayerより講演料を受領している者が含まれる。
安全性
有害事象［96週］
眼に関連する主な有害事象（治療対象眼、いずれかの群で2％以上)
眼に関連する主な有害事象は、HAWK試験においてブロルシズマブ6mg投与群で360例中220例（61.1％）、アイリーア2mg投与群で360例中201例（55.8％）、HARRIER試験においてブロルシズマブ6mg投与群で370例中174例（47.0％）、アイリーア2mg投与群で369例中176例（47.7％）に認められた。
眼に関連する重篤な有害事象（SAE）（治療対象眼）
眼に関連するSAEは、HAWK試験においてブロルシズマブ6mg投与群で360例中12例（3.3％）、アイリーア2mg投与群で360例中5例（1.4％）、HARRIER試験においてブロルシズマブ6mg投与群で370例中13例（3.5％）、アイリーア2mg投与群で369例中6例（1.6％）に認められた。
－：本試験で報告されていない
眼以外の重篤な有害事象※
- HAWK試験
ブロルシズマブ6mg投与群で10例、アイリーア2mg投与群で9例に肺炎が認められた。 - HARRIER試験
ブロルシズマブ6mg投与群で下肢骨折が3例、失神が3例、アイリーア2mg投与群で肺炎が8例に認められた。
※：論文には最も多く報告された有害事象のみ掲載されている
Dugel PU, et al.: Ophthalmology. 2020; in press
特定使用成績調査（PMS）の最終報告
ー中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性（nAMD）ー
調査概要
調査目的
アイリーアの使用実態下における安全性、有効性情報の収集
調査対象
nAMDの治療のためにアイリーアが投与される患者で、アイリーアの使用経験のない患者
調査方法
EDC（Electronic Data Capture）を用いた中央登録方式
調査予定症例数
4,000例
調査期間
2012年12月～2018年12月
観察期間
アイリーア投与開始から最長3年間
主な評価項目
安全性に関する事項
副作用・感染症の発現状況（副作用等の種類・重篤度・発現率及び発現時期）
硝子体内投与手技との関連性が完全に否定できない有害事象を含めた眼局所の有害事象及び重篤な有害事象
患者背景因子別の副作用等の種類及び発現率
医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況 など
投与状況
アイリーアによる治療の継続割合 など
有効性に関する事項
視力改善/維持の割合 など
医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況
安全性解析対象症例：3,872例（3年未満データ収集症例：1,993例、3年データ収集症例：1,879例）
年齢：＜平均±標準偏差＞74.3±8.9歳 ＜中央値（最小値,最大値）＞75.0（24,97）歳
性別：男性68.4％、女性31.6％
疾患のサブタイプ※：典型加齢黄斑変性47.5％、ポリープ状脈絡膜血管症40.4％、網膜内血管腫状増殖3.6％
観察期間：＜平均±標準偏差＞801.7±412.5日（約27ヵ月）
投与回数：＜平均±標準偏差＞7.2±5.8回
前治療歴：なし65.1％、あり33.1％（内訳※：他の抗VEGF薬84.1％、光線力学的療法25.1％等）、不明1.9％
※：重複を含む
※1：副作用、有害事象の種類別発現症例（件数）率
※2：角膜びらん、虹彩炎 各1例
※3：結膜炎4例、アデノウイルス結膜炎、眼瞼炎、角膜びらん、虹彩炎、点状角膜炎 各1例
※4：眼圧上昇、高眼圧症を眼圧上昇と定義して集計した
※5：本剤投与時に妊娠が確認された症例はなく、胚・胎児毒性事象は入手されなかった
※6：MedDRA標準検索式［SMQ虚血性心疾患（広義）及びSMQ虚血性中枢神経系血管障害（狭義）］を用いて広く集計した
アイリーアⓇ硝子体内注射液40mg/mL 特定使用成績調査（PMS）の最終報告 -中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性（nAMD）-
社内資料：適正使用ガイド（市販後調査結果最終集計の安全性情報）
特定使用成績調査（PMS）の最終報告
ー糖尿病黄斑浮腫（DME）ー
調査概要
調査目的
アイリーアの使用実態下における安全性、有効性情報の収集
調査対象
DMEの治療のためにアイリーアが投与される患者で、アイリーアの使用経験のない患者
調査方法
EDC（Electronic Data Capture）を用いた中央登録方式
調査予定症例数
600例
調査期間
2014年11月～2019年4月
観察期間
アイリーア投与開始から最長2年間
主な評価項目
安全性に関する事項
副作用・感染症の発現状況（副作用等の種類・重篤度・発現率及び発現時期）
硝子体内投与手技との関連性が完全に否定できない有害事象を含めた眼局所の有害事象及び重篤な有害事象
患者背景因子別の副作用等の種類及び発現率
医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況 など
投与状況
アイリーアによる治療の継続割合 など
有効性に関する事項
視力改善/維持の割合 など
医薬品リスク管理計画に基づく安全性検討事項の発現状況
安全性解析対象症例：646例（2年未満データ収集症例：299例、2年データ収集症例：347例）
年齢：＜平均±標準偏差＞64.9±11.2歳 ＜中央値（最小値,最大値）＞66.0（26,89）歳
性別：男性62.7％、女性37.3％
糖尿病網膜症の病期分類：単純糖尿病網膜症24.1％、増殖前糖尿病網膜症42.6％、増殖糖尿病網膜症26.8％、不明6.5％
観察期間：＜平均±標準偏差＞565.8±324.3日（約19ヵ月）
投与回数：＜平均±標準偏差＞3.6±3.0回
前治療歴：なし25.7％、あり72.9％（内訳※：汎網膜光凝固術75.8％、副腎皮質ホルモン剤39.1％、他の抗VEGF薬24.6％等）、不明1.4％
※：重複を含む
※1：副作用、有害事象の種類別発現症例（件数）率
※2：涙嚢炎1例
※3：角膜炎及び潰瘍性角膜炎1例
※4：眼圧上昇、高眼圧症を眼圧上昇と定義して集計した
※5：本剤投与時に妊娠が確認された症例はなく、胚・胎児毒性事象は入手されなかった
※6：MedDRA標準検索式［SMQ虚血性心疾患（広義）及びSMQ虚血性中枢神経系血管障害（狭義）］を用いて広く集計した
アイリーアⓇ硝子体内注射液40mg/mL 特定使用成績調査（PMS）の最終報告 -糖尿病黄斑浮腫（DME）-
社内資料：適正使用ガイド（市販後調査結果最終集計の安全性情報）
