アイリーアの軌跡から考える患者さんに合わせた治療選択のご提案

nAMD(neovascular age-related macular degeneration):滲出型加齢黄斑変性
2)DME(diabetic macular edema):糖尿病黄斑浮腫

nAMD

患者さんの多くは様々な場面で不便を感じる機会が多く、日常生活に必要な視力の改善・維持が期待できる治療が望まれます

イラスト

計画的な個別化治療の方法として、Treat and Extend(T&E)投与が検討されています

抗VEGF薬の投与方法

抗VEGF薬の投与方法

監修:滋賀医科大学 眼科学講座 教授 大路 正人 先生

患者さんの状態に合わせて投与間隔を調節し、同日に検査・投与を実施し、
次回来院日を決定するT&E投与は、必要とされる来院回数の軽減が期待できます

nAMD

ALTAIR試験(国内第Ⅳ相試験)

Ohji M, et al.: Adv Ther. 2020; 37: 1173 -1187.

試験概要

ALTAIR
目的

nAMD患者において、アイリーア硝子体内投与の間隔を最短8週および最長16週として、2つの投与間隔の調節方法(2週幅調節と4週幅調節)における有効性および安全性を検討する。

デザイン

96週、無作為化、多施設共同(国内41施設)、オープンラベル、第Ⅳ相臨床試験

対象

50歳以上で、活動性の中心窩下脈絡膜新生血管(CNV)病変を伴う未治療nAMD患者
(ETDRS視力表による最高矯正視力文字数が73~25文字、スネレン視力20/40~20/320相当)

方法

導入期投与としてアイリーア(アフリベルセプトとして2mg)を3回連続毎月投与後、16週時にT&Eレジメンに基づき、アイリーア2週幅調節群と4週幅調節群に1:1になるよう無作為に割り付けた。4週幅調節群における4週短縮後は、2週間隔で調節した。

評価例数

安全性解析対象集団(SAS):254例(2週幅調節群:124例、4週幅調節群:123例、無作為化割付前脱落:7例)
最大の解析対象集団(FAS):246例(2週幅調節群:123例、4週幅調節群:123例)

主な評価項目

<主要評価項目>52週時における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
<副次評価項目>52週時における15文字以上視力が改善した患者の割合 など
<その他の評価項目>96週時における上記の項目
<投与に関する評価項目>平均投与回数、平均投与間隔、最終投与時の投与間隔 など
<安全性評価項目>治療下で発現した有害事象(TEAE)、すべての有害事象、APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象 など

解析計画

探索的な解析
・主要評価項目、副次評価項目、その他の評価項目、投与に関する評価項目:FAS
・安全性評価項目:SAS
・部分集団解析:nAMDの病型別の部分集団解析、16週時点における滲出の有無別の部分集団解析 など
すべての統計解析は探索的であり、検証的な解析は行わなかった。記述的に統計学的な比較を可能とする例数設計に基づき、両群が達成したアウトカムを記述した。なお、欠測値はLOCF法によって補完した。

利益相反

本研究はバイエル薬品の資金によって実施され、同社は試験デザイン作成、試験実施、データ収集、データ管理、データ解析、ならびに原稿作成などに関与した。著者のうち3名は、バイエルヘルスケアAG、バイエル薬品、あるいは参天製薬からコンサルタント料や研究助成金などを受領している。また、著者のうち3名は、バイエル薬品の社員である。

ETDRS:early treatment diabetic retinopathy study
SAS(safety analysis set):無作為化割付前に1回以上試験薬の投与を受けたすべての患者
FAS(full analysis set):無作為化割付後に1回以上試験薬の投与を受け、ベースラインと無作為化割付後に1回以上の最高矯正視力の評価を受けたすべての患者
TEAE(treatment-emergent adverse event):初回投与から最終投与後30日以内に生じた有害事象
LOCF(last observation carried forward):最終評価スコア外挿法

投与スケジュール

投与スケジュール

* 投与方法の決定は事前に規定された基準に従い、投与間隔を最短8週、最長16週とする。
† 2週幅調節群では、アイリーア硝子体内投与を2週間隔で調節。4週幅調節群では、アイリーア硝子体内投与を4週間隔で調節。ただし、4週短縮後は、2週間隔で調節した。

平均年齢は74.0歳、ベースライン最高矯正視力文字数は平均55.0文字でした

患者背景および特性(FAS)

患者背景および特性

* 重複あり
† 2週幅調節群の2例、4週幅調節群の1例は分類不明、4週幅調節群の1例はCNVが認められなかった。
CRT(central retinal thickness):中心網膜厚
SD(standard deviation):標準偏差

アイリーアのT&E投与により、52週時において2週幅調節群で+9.0文字、4週幅調節群で+8.4文字の変化が認められました

最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量の推移(FAS)

最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量の推移(FAS)

各群の平均値(95%CI)は1標本t統計量、群間差は投与群とnAMDの病型を固定効果、ベースライン最高矯正視力文字数を共変量としたANCOVAモデルによって算出した。欠測値はLOCF法によって補完した。
ANCOVA:analysis of covariance

96週までの投与回数、平均(SD)

2週幅調節群 n=123
4週幅調節群 n=123

96週までの最終投与間隔は、約6割が12週以上、約4割が16週でした

96週までの最終投与間隔(投与に関する評価項目)(FAS)

96週までの最終投与間隔(投与に関する評価項目)(FAS)

すべての治療下で発現した有害事象(TEAE)は​、2週幅調節群で85例(68.5%)、4週幅調節群で86例(69.9%)に認められました

安全性①(SAS)

安全性①

* 無作為割り付け前脱落の理由は「医師の判断」(n=1)、「通院困難」(n=1)、「試験実施計画書違反」(n=2)、「患者による同意の撤回」(n=3)。
† いずれかの群で確認された眼に関連するTEAE≧2%
‡ いずれかの群で確認された全身性のTEAE≧3%
有害事象の報告にはMedDRA version 19.1が用いられた。
MedDRA:medical dictionary for regulatory activities

APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象は、​2週幅調節群で1例(0.8%)、4週幅調節群で2例(1.6%)に認められました

安全性②(SAS)

安全性②

試験薬に関連する重篤な有害事象:白内障2例(2週幅調節群、4週幅調節群 各1例)、脳血管発作1例(4週幅調節群)
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象:蕁麻疹1例(4週幅調節群)
試験薬に関連する死亡:本試験において試験薬に関連する死亡は報告されなかった

ALTAIR試験 社内資料

* 無作為割り付け前脱落の理由は「医師の判断」(n=1)、「通院困難」(n=1)、「試験実施計画書違反」(n=2)、「患者による同意の撤回」(n=3)。
§ 2例で3件報告された。
有害事象の報告にはMedDRA version 19.1が用いられた。

DME

多施設共同前向き網膜光凝固併用T&E投与試験

Hirano T, et al.: Sci Rep. 2021; 11: 4488.
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

試験概要

目的

DMEを有する患者を対象に、レーザー光凝固を併用し、アイリーア硝子体内投与の間隔を最長16週としたT&E投与による2年間の有効性および安全性を評価する。

試験対象

中心窩に及ぶDMEを有する患者40例40眼(2015年4月1日~2017年2月28日に信州大学、福井大学、三重大学、旭川医科大学、筑波大学、北海道大学、九州大学及び滋賀医科大学国内の8施設より登録)
[主な選択基準]
・1型あるいは2型糖尿病を有する20歳以上
・試験眼にSD-OCTでCST300μm以上の中心窩に及ぶDMEを有する
・DMEに伴う視力障害を有する
・ETDRS視力表による最高矯正視力文字数が24文字以上 など

試験デザイン

医師主導多施設共同前向き非無作為化オープンラベル単群臨床試験

投与方法

導入期では、アイリーア(アフリベルセプトとして2mg)の初回投与後、16週まで5回連続毎月投与した。
再投与基準のいずれにも該当しない場合は、疾患が安定していると判断し、T&E期に移行した。
T&E期では、初回投与16週後に投与間隔を8週に延長し、その後の来院時に再投与基準を満たさなかった場合、4週幅で最長16週まで延長した。その後、再投与基準を満たした場合は投与間隔を8週に短縮し、その後の来院時に再投与基準を満たさなかった場合に4週幅で最長16週まで再度延長した
[再投与基準]
・OCTでCSTがそれまでの最低値よりも150μm超増加
・OCTにより検出される網膜の新規または遷延性の嚢胞様変化あるいは網膜下液、もしくはCST350μm以上の遷延性びまん性浮腫が認められる(初回投与8週後以降)
※導入期は基本的に5回投与とするが、3回投与後、再投与基準に該当しない場合はT&E期に移行した。この際、4回目投与後に再投与基準のいずれかに該当する場合は、疾患が再発したとみなし、5回目投与は4回目投与の4週間後に施行した(8週後ではない) 。
なお、初回投与1週後にベースラインのFA所見に応じてショートパルス局所/格子状レーザー光凝固が実施された。その後のレーザー光凝固は前回の実施から4週以上おいて実施された。

主要評価項目

2年目における最高矯正視力文字数およびCSTのベースラインからの変化量

副次評価項目

2年目までの平均投与回数、投与間隔分布、眼および全身性の有害事象

解析計画

<探索的な解析>
主要評価項目(FAS、PPS):投与後の変化は4週ごとに集計し、各時点のベースラインからの変化量は反復測定分散分析およびDunnett法を用いた多重比較により評価した。なお、欠測値はLOCF法で補完した。
なお、本試験は単群試験であることから既報との比較検討を目的として、有効性の主要評価項目については、VIVID/VISTA試験1、2)の視力基準に合致した患者における層別解析を行った。 

利益相反

本研究はバイエル薬品株式会社の支援により行われた。著者にバイエル薬品株式会社、参天製薬株式会社より研究費、講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。

SD:spectral domain
CST(central subfield macular thickness):中心サブフィールド網膜厚
FAS(full analysis set):最大の解析対象集団。試験中で少なくとも1回アイリーア硝子体内投与を施行した集団。
PPS(per protocol set):治験実施計画書に適合した対象集団。2年間の追跡を完遂し、試験プロトコールを遵守した集団。

1)Brown DM, et al.: Ophthalmology. 2015; 122: 2044 -2052.
2)Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376 -2385.

投与スケジュール

導入期およびT&E期のフローチャート

投与スケジュール

Hirano T, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2021; 65: 354.

平均年齢は66.0歳、平均糖尿病罹病期間は11.8年でした

患者背景および特性(n=40、FAS)

患者背景および特性(n=40、FAS)

平均値±標準偏差
DRT(diffused retinal thickening):びまん性網膜肥厚 CME(cystoid macular edema):嚢胞様黄斑浮腫
SRD(serous retinal detachment):漿液性網膜剥離 DR(diabetic retinopathy):糖尿病網膜症 
NPDR(non-proliferative diabetic retinopathy):非増殖糖尿病網膜症 Cr(creatinine):クレアチニン Hb(hemoglobin):ヘモグロビン

2年目終了時点の最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は+5.0文字(FAS)、+6.1文字(PPS)でした

最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量

最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量

欠測値はLOCF法で補完した。

2年目終了時点のCSTのベースラインからの変化量は‒164.1µm(FAS)、‒184.1µm(PPS)でした

CSTのベースラインからの変化量

CSTのベースラインからの変化量

欠測値はLOCF法で補完した。

2年目終了時点での投与間隔の割合は8週が26.7%、12週が6.7%、16週が66.7%でした

投与間隔分布(副次評価項目)(n=30、PPS)

投与間隔分布(副次評価項目)(n=30、PPS)

投与回数(副次評価項目)、平均(SD)(n=30、PPS)

1年間
2年間

各群の平均値(95%CI)は1標本t統計量、群間差は投与群とnAMDの病型を固定効果、ベースライン最高矯正視力文字数を共変量としたANCOVAモデルによって算出した。欠測値はLOCF法によって補完した。
ANCOVA:analysis of covariance

眼の有害事象は眼痛2例(5%)、白内障進行2例(5%)、眼そう痒感1例(2.5%)、結膜出血1例(2.5%)、眼圧上昇1例(2.5%)、流涙1例(2.5%)、眼瞼炎1例(2.5%)でした

(n=40、SAF)

眼および全身性の有害事象(副次評価項目)

眼の有害事象:
眼痛2例(5%)、白内障進行2例(5%)、眼そう痒感1例(2.5%)、結膜出血1例(2.5%)、眼圧上昇1例(2.5%)、流涙1例(2.5%)、眼瞼炎1例(2.5%)
眼の重篤な有害事象:
網膜中心静脈閉塞症1例(2.5%)
全身性の重篤な有害事象:
肺炎1例(2.5%)、下肢蜂窩織炎1例(2.5%)、脳梗塞1例(2.5%)

SAF(safety analysis set):安全性解析対象集団

まとめ

まとめ

※:例外として、3回目投与後にT&E期へ移行し、4回目投与後に再投与基準を満たした場合は最短の投与間隔である8週後ではなく、4週後に5回目の投与を実施した。

まとめ

1)Ohji M, et al.: Adv Ther. 2020; 37: 1173 -1187.
2)Hirano T, et al.: Sci Rep. 2021; 11: 4488.

nAMD/DME治療における抗VEGF薬の投与間隔は様々です

視力の改善・維持を図りつつ、患者さんの状態に合わせた治療と薬剤選択をご検討下さい

アイリーアは2012年に発売されて以来、臨床試験や使用成績調査など豊富なエビデンス、国内使用実績を持つ薬剤です