今求められる抗VEGF薬治療の負担軽減と長期視力維持
ーなぜ今T&EがnAMD治療で選択されるのか?ー

Ophthalmology Web Conference
開催:2021年2月10日 19:00~20:00

古泉 英貴 先生

古泉 英貴 先生

琉球大学大学院医学研究科
医学専攻眼科学講座 教授

抗VEGF薬の主な投与方法

現在、nAMDの治療は、新生血管を促進する因子である血管内皮増殖因子(VEGF)を阻害する抗VEGF薬が主流である。抗VEGF薬の投与方法には、病態に関係なく毎月あるいは8週ごとに投与する「固定投与法」、病態悪化時に投与する「PRN(Pro Re Nata)」、病態に応じて通院治療の間隔を延長または短縮する「T&E(Treat and Extend)」などがあり1)、それぞれに特徴がある(図1)

固定投与法は計画しやすい半面、病態にかかわらず投与するため治療過多や治療不足になりやすい側面がある。PRNは個別化治療の側面や治療回数を減らせるというメリットがある一方、病態悪化時に投与するためリアクティブな治療となる面は否めない。また、毎月診察を行いながら厳格な基準で行うものではないPRNでは、改善した視力は維持できないという報告もある2)。したがって、良好な治療成績を得るためにはより厳格な管理が必要となる。

T&Eは本邦においても近年主流となってきている3)が、滲出がなければ投与間隔を延長し、滲出が認められれば投与間隔を短縮して、治療の最適化を図る投与方法である。その結果、検査のためだけに来院する必要がなくなるので患者負担が軽減され、PRNと違って再発前に投与されることから、視力維持が期待できる点も特徴である。ただし、症例によっては治療過多になることがあるため、より治療負担を減らすための試みとしてmodified T&Eなどの投与方法についても検討されている。

図1 抗VEGF薬療法維持期の投与方法

図1 抗VEGF薬療法維持期の投与方法

玉城 環、古泉 英貴:あたらしい眼科 2019; 36(2): 181-189.

実地診療を担う専門医を対象としたアンケート調査

われわれは、nAMD診療の実態を深く知るため日本全国の開業医、基幹・市中病院および大学病院の勤務医からなる専門医84名を対象に実地診療のアンケート調査を行った3)

維持期の抗VEGF薬投与レジメンは「T&E(modified T&Eを含む)」が54.2%と最多であったが、「PRN」(25.3%)、「決めていない」(19.3%)もそれぞれ2割前後を占めていた(図2)。この結果を、医師の経験年数別で見てみると、PRNの割合はnAMD治療経験が1~5年の医師では11.1%(1/9名)、6~10年の医師では16.7%(4/24名)であったのに対し、11年目以上の医師では33.3%(16/48名)であった。これは、ベテランの先生方がPRNのメリットを熟知しており、デメリットの側面も経験によってカバーできるからではないかと推察された。

図2 nAMD治療の維持期の治療方針(抗VEGF薬投与レジメン)

図2 nAMD治療の維持期の治療方針(抗VEGF薬投与レジメン)

対象:
nAMD専門医であり、2018年11月にバイエル薬品株式会社の主催により東京で開催されたnAMD Real Practice Discussion会議に参加した84名の医師(開業医16名、基幹・市中病院の医師21名、大学病院の医師47名)

方法:
当日の会議において、参加した医師の背景、nAMDの診断および治療に関するアンケート調査を行った。回答は断りがない限り単一回答とし、医師はAnswer Padを用いて回答の選択肢の中から該当する回答を選択した。質問ごとに各回答の選択肢を選んだ医師の数(回答数)と割合(当該質問に回答した医師の総数を母数とした)を求めた。

利益相反:
本論文の作成に際し、バイエル薬品株式会社から資金提供を受け、株式会社インターサイエンス社が執筆および投稿の支援を行った。本論文に使用したデータは、バイエル薬品株式会社が主催した会議の中で実施されたアンケート調査で得られたものである。ただし、バイエル薬品株式会社はアンケート調査で得られたデータの集計、解釈、本論文の記載方針や内容については一切関与しなかった。

髙橋 寛二 ほか:眼科 2020; 62(5): 491-502.

アイリーアのT&Eによる前向き試験
(JFK試験・ALTAIR試験)

JFK試験は、東京女子医大のJ、福島県立医大のF、杏林大のKから名付けた、3大学でのnAMDに対するアイリーアの共同研究である。2020年の『Ophthalmology Retina』に掲載されたJFK試験におけるT&Eの前向き研究4)では、導入期としてアイリーア2mgの毎月投与を3ヵ月行い、その後は1ヵ月幅調節のT&Eレジメン(最小投与間隔は1ヵ月、最大投与間隔は3ヵ月)にて2年間投与した結果を報告している。T&Eの延長・短縮については、アイリーア投与時にdry maculaが得られていた場合、次回投与を前回間隔から1ヵ月延長し、①網膜内液(IRF)や網膜下液(SRF)がOCTで認められる、②新たな黄斑出血、③網膜色素上皮(RPE)剥離の拡大、のいずれかが認められた場合は、次回投与を前回間隔から1ヵ月短縮した。また、JFK試験は実臨床における研究であるため、大規模臨床試験とは異なり、視力や病変サイズによる除外基準を設けていない。そのため、ベースラインにおける最高矯正視力(BCVA、logMAR)は0.27(小数視力で0.6程度に相当)と、大規模臨床試験に比べて高いという特徴もある。

2年間のアイリーアT&E投与により、全97眼のBCVA(logMAR)は、12ヵ月後0.13、24ヵ月後0.14へと有意に改善した(図3)。中心網膜厚(CRT)や中心窩下脈絡膜厚(SCT)についても、ベースライン時と12ヵ月後および24ヵ月後で比較検討しており、CRTはそれぞれ307μm、204μm、202μm、SCTはそれぞれ247μm、215μm、203μmと、いずれも有意に減少した(すべてp<0.01、対応のあるt検定)。なお、サブタイプ別〔典型nAMD、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)〕の検討においても、BCVA、CRT、SCTは有意な変化が認められた。

図3 JFK試験:視力の推移

図3 JFK試験:視力の推移

Maruko I, et al.: Ophthalmol Retina. 2020; 4(8): 767-776.

平均投与回数は、1年間で7.4回、2年間で13.0回であり、サブタイプ別では典型nAMDと比べてPCVでは投与回数が少ない(p<0.01、対応のないt検定)という結果が示された(表1)。2年目の投与間隔は、全体の60.8%が「3ヵ月間隔」であった一方で、20.6%が「1ヵ月間隔」であり、症例によって投与間隔のばらつきがある印象であった。また、サブタイプ別では、「3ヵ月間隔」の割合が典型nAMDで51.1%であったのに対し、PCVで67.3%であり、投与間隔を延長しやすい可能性が示唆された。

表1 JFK試験:平均投与回数・2年目投与間隔

表1 JFK試験:平均投与回数・2年目投与間隔

Maruko I, et al.: Ophthalmol Retina. 2020; 4(8): 767-776.

同じく本邦での前向き試験であるALTAIR試験5)では、アイリーア投与における2週幅調節と4週幅調節のT&E(最短投与間隔8週、最長投与間隔16週)の治療成績を評価しており、導入期3回投与後、16週時に2週幅調節群と4週幅調節群に無作為に割り付け、96週まで経過観察を行っている。ただし、4週幅調節群において4週短縮が生じた場合、以降は2週幅で投与間隔を調節している。

ALTAIR試験の選択基準では、従来の大規模臨床試験と同様ベースライン視力が0.06から0.5と設定されており、平均で55.0文字(小数視力で0.25に相当)とJFK試験よりもやや低かった。52週時におけるBCVA文字数(ETDRS)のベースラインからの変化量(主要評価項目)は、2週幅調節群で+9.0文字、4週幅調節群で+8.4文字であり、96週時ではそれぞれ+7.6文字、+6.1文字であった(図4)。また、CRTのベースラインからの変化量は96週時にそれぞれ-130.5μm、-125.3μmであり、96週までの平均投与回数は両群ともに10.4回であった。JFK試験では2年間の平均投与回数が13.0回であったが、ALTAIR試験では96週までの平均投与回数が両群ともに10.4回であり、2年目の平均投与回数はそれぞれ3.6回、3.7回であったことが示された。96週までの最終投与間隔は、2群とも40%以上が16週まで延長できていたものの、約1/3の症例では8週間隔にとどまっており、JFK試験同様、症例によりばらつきがある結果が示された。

図4 ALTAIR試験:視力の変化量の推移、投与回数

図4 ALTAIR試験:視力の変化量の推移、投与回数

Ohji M, et al.: Adv Ther. 2020;37(3);1173-1187.

アイリーアのT&Eによる長期成績

未治療nAMD患者231眼を対象に、アイリーアのT&Eによる長期経過を検討したスイスの報告6)では、導入期以降は2週幅調節でのT&E(最小投与間隔は4週、最大投与間隔は14週)を行い、最長4年間の結果が報告された。

全症例におけるベースライン時のBCVA文字数(ETDRS)は平均59.8文字(n=231)であり、4年後は平均63.4文字(n=61)と4年間を通じてベースラインを上回る結果が示された。しかしながら、3年後まではベースラインに比べて有意な改善(p<0.05、Wilcoxonの符号順位検定)が得られたものの、4年後は有意差が認められず、PRNと比べると比較的良好な結果ではあるものの、T&Eにおいても限界があることが示唆された。

通院回数は1年目に平均4.5回、2年目以降は平均4.3回/年であり、投与回数も2年目以降は平均4.4回/年であった。2年目以降の投与間隔が12週以上であった患者の割合は全体の約半数を占め、4年目では48.4%であった。

本邦では、既治療nAMD患者47眼をアイリーアのT&Eに切り替えた場合の4年間の治療成績が名古屋大学から報告されている7)。OCT所見でIRF、SRF、RPE下液などの滲出性変化が認められなくなるまでアイリーアを毎月投与し、滲出が認められなくなると2週幅調節のT&E(最小投与間隔は4週、最大投与間隔は16週)を行った。

その結果、全47眼のうち30眼が4年目の経過観察を完了し、4年目における平均BCVAではベースラインに比べて有意な変化は認められなかった(p>0.05、Wilcoxonの符号順位検定)が、中心窩網膜厚・中心脈絡膜厚はいずれも有意な減少が認められた(p<0.001、Wilcoxonの符号順位検定)。また、30眼中30眼がベースライン時にIRF、SRF、RPE下液のいずれかを有していたが、経年的にその割合は変化し、4年目には30眼中15眼がドライであった。投与間隔も経年的に変化し、4年目には約1/3の患者において投与間隔が16週以上であった。

治療負担軽減のためのさらなる試み

関西医科大学のmodified T&E8)は、導入期治療の後に毎月の経過観察を行い、初回再発までの期間を見た上でT&Eを開始するレジメンである。例えば、6週以内で再発した場合は4週の投与間隔でT&Eを開始し、6週超~8週で再発した場合は6週の投与間隔でT&Eを開始するというものである。JFK試験では、1年目の平均投与回数が7.4回であったが、modified T&Eの結果、1年間の平均投与回数は4.53回であったと報告されており、特に約1/3の症例が導入期治療のみで済んだことは注目すべき点であると考えている。ただし、初回再発までは毎月診察することになるため、この点については一考の余地がある可能性がある。

一方、山口大学ではTrinity Regimenが試みられている9)。導入期治療後、5ヵ月目までに再発が認められない場合は、活動性が低い症例と考え3ヵ月ごとに経過観察を行うPRN群とし、5ヵ月目までに再発が認められた場合はT&E群として、2年間検討している。その結果、全体の48.4%がPRN群に振り分けられた。2年間の平均投与回数は、JFK試験13.0回、ALTAIR試験10.4回であったが、Trinity Regimenでは9.7回であったと報告されており、特にPRN群では5.3回と治療負担の軽減につながる結果が示された。

琉球大学における治療方針

琉球大学では、JFK試験やALTAIR試験などのエビデンスに基づき、抗VEGF薬単独での投与レジメンはT&Eを基本としている。

現在の基本プロトコールでは、抗VEGF薬導入期3回投与後、1ヵ月幅調節のT&Eに速やかに移行し、病態安定後も3ヵ月間隔で投与を継続し、2年間で一度も再発がなかった症例のみ4ヵ月間隔に移行している。治療中断による急な悪化のリスクや、日本人ではRPE萎縮への懸念が少ないことを考慮し、基本的に積極的な治療の中断は行わない方針である。ただし、これはあくまで基本プロトコールであり、さまざまな工夫によって治療負担を軽減する試みも重要と考えている。

おわりに

「視力を改善させ、それを維持し、同時に治療負担を軽減する。(Get Vision, Keep Vision, Reduce Burden)」という目的を達成するためには、適切な抗VEGF薬投与戦略が必要である。これまでの私自身の経験や多くのエビデンスから、T&Eは有用な治療選択肢となり得ると考えている。

1) 玉城 環、古泉 英貴:あたらしい眼科 2019; 36(2): 181-189.
2) Rofagha S, et al.: Ophthalmology. 2013; 120(11): 2292-2299.
3) 髙橋 寛二 ほか:眼科 2020; 62(5): 491-502.
4) Maruko I, et al.: Ophthalmol Retina. 2020; 4(8): 767-776.
5) Ohji M, et al.: Adv Ther. 2020; 37(3): 1173-1187.
6) Traine PG, et al.: Ophthalmol Retina. 2019; 3(5): 393-399.
7) Tsunekawa Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2021; 65(1): 69-76.
8) Ohnaka M, et al.: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017; 255(4): 657-664.
9) Wakuta M, et al.: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020; 258(8): 1663-1670.

 

JFK試験

試験概要

目的

nAMDに対しアフリベルセプト2mg(アイリーア)の投与間隔を1ヵ月幅で調節するT&E投与による2年間の治療成績を検討する。

試験対象

2015年1月~2018年7月に国内3施設(東京女子医科大学、福島県立医科大学、杏林大学)においてT&E投与による2年間の治療を受けた未治療のnAMD患者

試験デザイン

多施設共同、前向き、非無作為化、介入試験

投与方法

導入期としてアイリーアの3回毎月投与後、投与間隔を1ヵ月幅で調節するT&E投与(最小投与間隔は1ヵ月、最大投与間隔は3ヵ月)により治療を行った。アイリーア投与時にdry macula〔光干渉断層計(OCT)で網膜内液(IRF)/網膜下液(SRF)を認めない〕が得られていた場合、次回投与を1ヵ月延長し、①~③のいずれか〔①OCTで認められるIRF/SRF、②新たな黄斑出血、③網膜色素上皮(RPE)剥離の拡大〕が認められた場合、次回投与を1ヵ月短縮した。

評価例数

97例97眼

解析計画

対応のあるt検定および対応のないt検定を用いて各平均値を比較した。最高矯正視力は、小数視力を最小分離閾角度の対数(logMAR)視力に変換し統計解析を行った。各評価項目について、nAMDのサブタイプ〔典型nAMD、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)〕を層とした解析を行った。

評価項目

主要評価項目:
1年目および2年目における最高矯正視力、中心網膜厚(CRT)、中心窩下脈絡膜厚(SCT)のベースラインからの変化、最高矯正視力が改善した患者の割合
副次評価項目:
1年目および2年目における投与回数および投与間隔、など

利益相反

本研究の一部はバイエル薬品の資金提供により行われた。著者にバイエル薬品より助成金、個人的報酬を受領している者が含まれる。

安全性

論文中に安全性に関する記載はなかった。(安全性情報はDIページをご参照ください。)

Maruko I, et al.: Ophthalmol Retina. 2020; 4(8): 767-776.

 

ALTAIR試験(国内第Ⅳ相試験)

試験概要

目的

nAMD患者において、アイリーア硝子体内投与の間隔を最短8週および最長16週として、2つの投与間隔の調節方法(2週幅調節と4週幅調節)における有効性および安全性を検討する。

試験対象

50歳以上で、活動性の中心窩下CNV病変を伴う未治療の滲出型AMD患者 (ETDRS視力表による最高矯正視力文字数が73~25文字、スネレン視力20/40~20/320相当)

試験デザイン

96週、無作為化、多施設共同(国内41施設)、オープンラベル、第Ⅳ相臨床試験

投与方法

導入期投与としてアイリーア(アフリベルセプトとして2mg)を3回連続毎月投与後、16週時にT&Eレジメンに基づき、アイリーア2週幅調節群と4週幅調節群に1:1になるよう無作為に割り付けた。4週幅調節群における4週短縮後は、2週間隔で調節した。

評価例数

安全性解析対象集団(SAS*1):254例(2週幅調節群:124例、4週幅調節群:123例、無作為化割り付け前脱落:7例)
最大の解析対象集団(FAS*2):246例(2週幅調節群:123例、4週幅調節群:123例)

評価項目

主要評価項目:
52週時における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
副次評価項目:
52週時における15文字以上視力が改善した患者の割合、52週時における中心網膜厚(CRT)のベースラインからの変化量、など
その他の評価項目:
96週時における上記の項目
投与に関する評価項目:
平均投与回数、平均投与間隔、最終投与時の投与間隔、など
安全性評価項目:
治療下で発現した有害事象(TEAE*3)、すべての有害事象、など

解析計画

探索的な解析

  • 主要評価項目、副次評価項目、その他の評価項目、投与に関する評価項目:FAS
  • 安全性評価項目:SAS
  • 部分集団解析:nAMDの病型別の部分集団解析、16週時点における滲出の有無別の部分集団解析、など

すべての統計解析は探索的であり、検証的な解析は行わなかった。記述的に統計学的な比較を可能とする例数設計に基づき、両群が達成したアウトカムを記述した。なお、欠測値はLOCF法によって補完した。

利益相反

本研究はバイエル薬品の資金によって実施され、同社は試験デザイン作成、試験実施、データ収集、データ管理、データ解析、ならびに原稿作成などに関与した。著者のうち3名は、バイエルヘルスケアAG、バイエル薬品、あるいは参天製薬からコンサルタント料や研究助成金などを受領している。また、著者のうち3名は、バイエル薬品の社員である。

*1:無作為化割り付け前に1回以上試験薬の投与を受けたすべての患者
*2:無作為化割り付け後に1回以上試験薬の投与を受け、ベースラインと無作為化割り付け後に1回以上の最高矯正視力の評価を受けたすべての患者
*3:初回投与から最終投与後30日以内に生じた有害事象
LOCF:最終評価スコア外挿法

安全性(96週、SAS)

すべてのTEAEは2週幅調節群で85例(68.5%)、4週幅調節群で86例(69.9%)であった。

ALTAIR試験(国内第Ⅳ相試験)安全性(96週、SAS)

試験薬に関連する重篤な有害事象:
白内障2例(2週幅調節群、4週幅調節群 各1例)、脳血管発作1例(4週幅調節群)
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象:
蕁麻疹1例(4週幅調節群)
試験薬に関連する死亡:
本試験において試験薬に関連する死亡は報告されなかった

ALTAIR試験 社内資料

*:無作為割り付け前脱落の理由は「医師の判断」(n=1)、「通院困難」(n=1)、「試験実施計画書違反」(n=2)、「患者による同意の撤回」(n=3)。
†:いずれかの群で確認された眼に関連するTEAE≧2%
‡:いずれかの群で確認された全身性のTEAE≧3%
∮:2例で3件報告された。
TEAE:Treatment-emergent adverse event
APTC:Antiplatelet Trialists’ Collaboration
有害事象の報告にはMedDRA version 19.1が用いられた。

Ohji M, et al.: Adv Ther. 2020; 37(3): 1173-1187.