アイリーアの有効性・安全性

DME

日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：VIVID-DME試験1,2）
（レーザー治療に対する優越性の検証）

1）バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：VIVID-DME試験］承認時評価資料
2）バイエル薬品社内資料［VIVID-DME試験日本人部分集団解析、52週］承認時評価資料

VIVID-DME試験は、糖尿病黄斑浮腫（DME）を有する患者を対象に、アイリーアの有効性と安全性を検討する目的で実施されました。DMEを有する患者を対象とした海外第Ⅱ相試験（DA VINCI試験）の結果から、アイリーアの用法・用量を「2mgを4週ごとに硝子体内投与する群」および「2mgを4週ごと5回投与後、以降8週ごとに硝子体内投与する群」の2群に設定し、アイリーアのレーザー治療に対する優越性を検証しました。

【実施地域】

日本、オーストラリア、欧州連合の11ヵ国、73施設

試験概要

目的 中心窩に及ぶDMEを有する患者を対象に、アイリーアの有効性について黄斑レーザー光凝固術に対する優越性を検証するとともに、安全性についても検討する。
試験対象 DMEを有する患者：406例（うち日本人：77例）
［主な選択基準］
1型あるいは2型糖尿病を有する18歳以上の男女かつ
  • 試験眼に、黄斑の中心窩（OCTで測定される黄斑の中心部領域）に及ぶDMEを有する
  • 試験眼にDMEが原因の視力低下を有する
  • スクリーニング時における試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力が20/40～20/320（文字数で73～24）
  • 試験眼のOCTによる網膜厚が300µm以上 など
［主な除外基準］
  • 試験眼に網膜硝子体手術や強膜バックリングによる治療歴を有する
  • 試験眼に初回投与日の前90日以内に、汎網膜光凝固術または黄斑レーザー光凝固術による治療歴を有する
  • 試験眼に黄斑レーザー治療を過去3回以上実施、またはレーザー治療による効果が期待できないと試験担当医師が判断
  • 試験眼に初回投与日の前120日以内に、眼内または眼周囲に副腎皮質ステロイド剤による治療歴を有する
  • いずれかの眼に初回投与日の前90日以内に、VEGF阻害剤による治療歴を有する
  • 試験眼に活動性のPDRを有する
  • コントロール不良の糖尿病を有する（HbA1c 12％超）
  • コントロール不良の高血圧（座位での収縮期血圧160mmHg超、または拡張期血圧95mmHg超）を有する
  • 初回投与日の前180日以内に、脳血管障害または心筋梗塞の既往を有する
  • 透析または腎移植を必要とする腎不全を有する　など
試験デザイン 無作為化二重遮蔽比較対照試験
投与方法 対象患者を、アイリーア投与群（4週ごと投与群、8週ごと投与群）※およびレーザー治療群の3群に無作為に割り付けた。アイリーア4週ごと投与群ではアイリーア2mgを4週ごとに投与した。アイリーア8週ごと投与群では、アイリーア2mgを4週ごとに5回投与した後、24週目以降は8週ごとに投与した。レーザー治療群では黄斑レーザー光凝固術による治療をベースライン時に1回行い、12週目以降はレーザー再治療基準に従い再治療を12週間に1回を超えない頻度で必要に応じて実施した（4週ごとに偽注射も実施）。
投与方法
  • ※アイリーア投与群は初回投与日にレーザー偽照射を実施し、12週目以降にレーザー再治療基準を満たす場合はレーザー偽照射を実施した。
  1. 1） 100週目以降、レーザー治療に加え、アイリーア再投与基準に従い、必要に応じてアイリーア2mgを投与
  2. 2） 24週目以降、追加治療基準に従い、必要に応じてレーザー治療群にはアイリーア2mg投与（4週ごと5回投与後、以降8週ごとに投与）、アイリーア投与群にはレーザー治療を実施
［レーザー再治療基準］：12週目以降
レーザー再治療が患者にとって有用であると遮蔽医師が判断し、かつ少なくとも以下のいずれか1つに該当する場合：
  • 黄斑中心窩の網膜肥厚が500µm以内
  • 黄斑中心窩の硬性白斑が500µm以内（隣接した網膜肥厚と関連する場合）
  • 網膜肥厚の範囲が1視神経乳頭以上で、いずれの肥厚も黄斑中心窩の1視神経乳頭の直径以内
レーザー再治療が患者にとって有用でないと遮蔽医師が判断した場合は実施しない。
[追加治療基準]：24週目以降
追加治療の必要性（遮蔽医師による評価）
24週目以降、遮蔽医師は、以下の条件のいずれかまたは両方が満たされる場合は、追加治療を考慮することとした。
  • 最高矯正視力文字数が前回までの最高値と比べて15文字以上低下し、かつベースラインよりも低下
  • 最高矯正視力文字数が前回までの最高値と比べて続けて10文字以上低下し、かつベースラインよりも低下（来院間隔は7日以上で、規定外来院の場合も含む）
追加治療の実施（非遮蔽医師）
  • アイリーア投与群：レーザー再治療基準に従い、黄斑レーザー光凝固術を実施（ただし、偽照射は行わない）
  • レーザー治療群：アイリーア2mgを8週ごと投与群と同様に、まず4週ごとにアイリーアを5回投与し、その後4週ごとにアイリーアの投与と偽注射を交互に（それぞれ8週ごとに）実施
追加治療を受ける患者は、遮蔽性を保つために最終来院まで割り付けられた用法・用量に基づいた治療および遮蔽下での検査を継続することとした。
［アイリーア再投与基準］：100週目以降
  • OCTで中心網膜厚（CRT）がそれまでの最低値よりも50µm超増加
  • OCTにより検出される新規または持続性の網膜の嚢胞様変化または網膜下液、もしくは中心窩網膜における持続性びまん性浮腫
  • OCTによる中心網膜厚（CRT）の増加と併せ、最高矯正視力文字数が既存の最高値から5文字以上低下した場合
  • 来院時の最高矯正視力文字数が、前回来院時より5文字以上改善
主な有効性
評価項目
  • 主要評価項目：52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
  • 副次的評価項目：52週目にベースラインから10文字以上の視力改善がみられた患者の割合
    52週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合
    52週目におけるETDRS糖尿病網膜症の重症度スコアが2段階以上改善した患者の割合
    52週目における中心網膜厚（CRT）のベースラインからの変化量
    52 週目におけるNEI VFQ-25の「近見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの変化量
    52週目におけるNEI VFQ-25の「遠見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの変化量
解析計画
  • 検証的な解析 主要評価項目（FAS）：
    アイリーア投与群のレーザー治療群に対する優越性の検証（両側有意水準2.5%）
    副次的評価項目（FAS）：
    同上。ただし主要評価項目で優越性が示された場合に限り、多重性を考慮して検討（両側有意水準2.5%）
    ※NEI VFQ-25の「遠見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの変化量の検定結果は参考値として示す。
  • 探索的な解析 追加評価項目（FAS）：
    部分集団解析：日本人集団においても解析を行う。
    ※検定結果はすべて参考値として示す。

OCT（optical coherence tomography）：光干渉断層計
PDR（proliferative diabetic retinopathy）：増殖糖尿病網膜症
FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団
NEI VFQ-25（National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire）：米国国立眼病研究所の25項目からなる視覚機能についてのアンケート

  • 偽注射：硝子体内注射と同じ処置を行うが、注射の代わりに針のない注射シリンジを局所麻酔下で眼球に押し付ける方法
  • レーザー偽照射：黄斑治療用のレンズを装着し、細隙灯顕微鏡のスイッチを入れ、レーザー治療群と同じ治療時間、レーザーのスイッチを切ったまま（PASCALレーザーの場合は出力を0）、レーザー照射と同じ音を出す方法
  • 中心網膜厚（CRT：central retinal thickness）：中心サブフィールド（中心窩から直径1mmの範囲）の網膜厚

糖尿病黄斑浮腫の用法・用量
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として2mg（0.05mL）を1ヵ月ごとに1回、連続5回硝子体内投与する。その後は、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。

試験対象例数と各群の患者の内訳

試験対象例数と各群の患者の内訳
  1. 1） 100週目以降、レーザー治療に加え、アイリーア再投与基準に従い、必要に応じてアイリーア2mgを投与
  2. 2） 24週目以降、追加治療基準に従い、必要に応じてレーザー治療群にはアイリーア2mg投与（4週ごと5回投与、以降8週ごとに投与）、アイリーア投与群にはレーザー治療を実施

患者背景および特性（FAS）

VIVID-DME試験において、各群のベースライン時の人口統計学的特性はほぼ同様の分布を示しました。

項目 レーザー
治療群
（n=132）		 アイリーア 合計
（n=403）
4週ごと
投与群
（n=136）		 8週ごと
投与群
（n=135）		 合計
（n=271）
性別：例数（％） 女性 54
（40.9）		 53
（39.0）		 47
（34.8）		 100
（36.9）		 154
（38.2）
男性 78
（59.1）		 83
（61.0）		 88
（65.2）		 171
（63.1）		 249
（61.8）
人種：例数（％） 白人 106
（80.3）		 109
（80.1）		 106
（78.5）		 215
（79.3）		 321
（79.7）
黒人 1
（0.8）		 0 1
（0.7）		 1
（0.4）		 2
（0.5）
アジア人 25
（18.9）		 27
（19.9）		 28
（20.7）		 55
（20.3）		 80
（19.9）
国：例数（％） 日本 25
（18.9）		 26
（19.1）		 25
（18.5）		 51
（18.8）		 76
（18.9）
年齢（歳） 63.9
±8.6		 62.6
±8.6		 64.2
±7.8		 63.4
±8.2		 63.6
±8.3
最高矯正視力文字数（文字） 60.8
±10.6		 60.8
±10.7		 58.8
±11.2		 59.8
±11.0		 60.1
±10.9
CRT（µm） 540.3
±152.4		 501.9
±143.7		 518.4
±147.4		 510.1
±145.6		 520.0
±148.3
ETDRS糖尿病網膜症の重症度スコア：例数（％） 20 1
（0.8）		 0 0 0 1
（0.2）
35 2
（1.5）		 0 1
（0.7）		 1
（0.4）		 3
（0.7）
43 36
（27.3）		 31
（22.8）		 28
（20.7）		 59
（21.8）		 95
（23.6）
47 24
（18.2）		 18
（13.2）		 27
（20.0）		 45
（16.6）		 69
（17.1）
53 35
（26.5）		 44
（32.4）		 42
（31.1）		 86
（31.7）		 121
（30.0）
61 1
（0.8）		 2
（1.5）		 2
（1.5）		 4
（1.5）		 5
（1.2）
65 0 2
（1.5）		 1
（0.7）		 3
（1.1）		 3
（0.7）
グレード
不可＊		 33
（25.0）		 39
（28.7）		 34
（25.2）		 73
（26.9）		 106
（26.3）
NEI VFQ-25
（ポイント）		 合計
スコア		 77.5±15.2
（n=131）		 77.3±16.2
（n=136）		 71.2±17.8
（n=135）		 74.3±17.3
（n=271）		 75.3±16.7
（n=402）
近見視力による行動スコア 67.4±22.2
（n=131）		 68.0±22.9
（n=136）		 60.8±23.5
（n=135）		 64.4±23.5
（n=271）		 65.4±23.1
（n=402）
遠見視力による行動スコア 77.0±20.9
（n=131）		 76.7±21.8
（n=136）		 67.8±22.9
（n=135）		 72.2±22.8
（n=271）		 73.8±22.2
（n=402）
HbA1c（％） 7.7±1.3
（n=131）		 7.8±1.5
（n=135）		 7.7±1.4
（n=135）		 7.8±1.4
（n=270）		 7.7±1.4
（n=401）
HbA1c >8％：例数(％) 42
（31.8）		 55
（40.4）		 44
（32.6）		 99
（36.5）		 141
（35.0）
HbA1c ≦8％：例数(％) 89
（67.4）		 80
（58.8）		 91
（67.4）		 171
（63.1）		 260
（64.5）
不明：例数(％) 1
（0.8）		 1
（0.7）		 0 1
（0.4）		 2
（0.5）
糖尿病罹病期間（年） 14.5±9.8
（n=105）		 14.3±9.2
（n=100）		 14.1±8.9
（n=99）		 14.2±9.0
（n=199）		 14.3±9.3
（n=304）

平均値±標準偏差（性別、人種、国、重症度スコア、糖尿病コントロール以外）

＊スコア値90はグレード不可に分類

視力評価

（1）視力の変化

52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、アイリーア4週ごと投与群で10.5文字、8週ごと投与群で10.7文字増加し、レーザー治療群（1.2文字増加）に対するアイリーア投与群の優越性が検証されました（主要評価項目）。

■最高矯正視力文字数の平均変化量の推移（LOCF※、FAS）
最高矯正視力文字数の平均変化量の推移（LOCF、FAS）
  実測値
（文字、平均値±標準偏差）		 調整済平均変化量の
群間差
(97.5%信頼区間)a,b）		 平均投与
（治療）回数
（回、平均値±標準偏差）
ベースライン 52週
レーザー治療群（n=132） 60.8±10.6 62.0±14.3 - 2.1±1.1
アイリーア4週ごと投与群
（n＝136）		 60.8±10.7 71.2±12.8 9.3(6.5, 12.0) 12.2±2.6
アイリーア8週ごと投与群
（n＝135）		 58.8±11.2 69.5±11.9 9.1(6.3, 11.8) 8.7±1.2

a）治療群および地域を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
b）各アイリーア投与群-レーザー治療群

（2）視力の改善（52週：副次的評価項目）

52週目における最高矯正視力文字数でベースラインから10文字以上の視力改善がみられた患者の割合は、アイリーア4週ごと投与群で54.4％、8週ごと投与群で53.3％であり、いずれもレーザー治療群の25.8％に対して有意差が認められました。また、52週目における最高矯正視力文字数でベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合においても、アイリーア4週ごと投与群で32.4％、8週ごと投与群で33.3％と、いずれもレーザー治療群の9.1％に対して有意差が認められました。

■52週目に10文字以上の視力改善がみられた患者の割合（LOCF※、FAS）
最高矯正視力文字数の平均変化量の推移（LOCF、FAS）
レーザー治療群との
調整済群間差
(97.5%信頼区間)b）		 28.7
(15.8, 41.6)		 27.5
(14.6, 40.5)
■52週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（LOCF※、FAS）
最高矯正視力文字数の平均変化量の推移（LOCF、FAS）
レーザー治療群との
調整済群間差
(97.5%信頼区間)b）		 23.3
(12.6, 33.9)		 24.2
(13.5, 34.9)
  • a）地域で調整した両側CMH検定
  • b）各アイリーア投与群－レーザー治療群（地域を層としたCMH型の重みを用いて調整した）

形態学的評価

中心網膜厚（CRT）の変化

52週目におけるCRTのベースラインからの平均変化量は、アイリーア4週ごと投与群で-195.0µm、8週ごと投与群で-192.4µmであり、いずれのアイリーア投与群もレーザー治療群の-66.2µmに対し有意な減少を認めました。また、いずれのアイリーア投与群も4週目までにCRTのベースラインからの平均変化量は100µm以上減少し、その後52週目まで維持されました。

■CRTの平均変化量の推移（LOCF※、FAS）
CRTの平均変化量の推移（LOCF※、FAS）
  実測値（µm、平均値±標準偏差） 調整済平均変化量の
群間差
(97.5%信頼区間)a,b）		 平均投与
（治療）回数
（回、平均値±標準偏差）
ベースライン 52週
レーザー治療群（n=132） 540.3±152.4 474.2±177.6 - 2.1±1.1
アイリーア4週ごと投与群
（n＝136）		 501.9±143.7 308.1±73.0* -157.0
(-190.9, -123.1)		 12.2±2.6
アイリーア8週ごと投与群
（n＝135）		 518.4±147.4 326.0±109.3 -142.8
(179.3, -106.3)		 8.7±1.2
  • a）治療群および地域を固定効果、CRTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
  • b）各アイリーア投与群－レーザー治療群
  • ※最終評価スコア外挿法（LOCF：Last Observation Carried Forward）：欠測値は欠測前の最後の測定値を用いて補完した。なお、追加治療を受けた患者では、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。

糖尿病網膜症の重症度に関する評価

重症度スコアの改善（52週：副次的評価項目）

52週目におけるETDRS糖尿病網膜症の重症度スコアが2段階以上改善した患者の割合は、アイリーア4週ごと投与群で33.3％、8週ごと投与群で27.7％であり、いずれもレーザー治療群（7.5％）との間に有意差が認められました。

■ETDRS糖尿病網膜症の重症度スコアが2段階以上改善した患者の割合（LOCF※、FAS）
ETDRS糖尿病網膜症の重症度スコアが2段階以上改善した患者の割合（LOCF、FAS）
レーザー治療群との調整済群間差
(97.5%信頼区間)b）		 25.8(12.2, 39.4) 19.3(6.6, 32.1)
  • a）地域で調整した両側CMH検定
  • b）各アイリーア投与群－レーザー治療群（地域を層としたCMH型の重みを用いて調整した）
  • ※最終評価スコア外挿法（LOCF：Last Observation Carried Forward）：欠測値は欠測前の最後の測定値を用いて補完した。なお、追加治療を受けた患者では、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。

QOLに関する評価＜参考情報＞

（1）NEI VFQ-25の「近見視力による行動」サブスケールスコアの変化（52週：副次的評価項目）

52週目におけるNEI VFQ-25の「近見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの平均変化量は、アイリーア4週ごと投与群で5.7ポイント、8週ごと投与群で5.3ポイント改善し、いずれもレーザー治療群の3.5ポイント改善よりも大きかったものの、有意な差はありませんでした。

■NEI VFQ-25「近見視力による行動」サブスケールスコアの平均変化量（LOCF※、FAS）
NEI VFQ-25「近見視力による行動」サブスケールスコアの平均変化量（LOCF、FAS）
  実測値（ポイント、平均値±標準偏差） 調整済平均変化量の
群間差
(97.5%信頼区間)a,b）
ベースライン 52週
レーザー治療群 67.4±22.2（n=131） 71.4±20.4（n=120） -
アイリーア4週ごと投与群 68.0±22.9（n=136） 74.2±20.5（n=128） 2.4(-2.0, 6.8)
アイリーア8週ごと投与群 60.8±23.5（n=135） 65.8±23.2（n=134） -1.2(-5.8, 3.4)
  1. a）治療群および地域を固定効果、NEI VFQ-25「近見視力による行動」サブスケールスコアのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
  2. b）各アイリーア投与群－レーザー治療群

（2） NEI VFQ-25の「遠見視力による行動」サブスケールスコアの変化（52週：副次的評価項目）

52週目におけるNEI VFQ-25の「遠見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの平均変化量は、アイリーア4週ごと投与群で0.9ポイント、8週ごと投与群で5.3ポイント改善し、レーザー治療群では2.3ポイント改善しました。

■NEI VFQ-25「遠見視力による行動」サブスケールスコアの平均変化量（LOCF※、FAS）
NEI VFQ-25「遠見視力による行動」サブスケールスコアの平均変化量（LOCF、FAS）
  実測値（ポイント、平均値±標準偏差） 調整済平均変化量の
群間差
(97.5%信頼区間)a,b）
ベースライン 52週
レーザー治療群 77.0±20.9（n=131） 79.1±20.8（n=120） -
アイリーア4週ごと投与群 76.7±21.8（n=136） 78.2±20.0（n=128） -1.2(-5.3, 2.9)
アイリーア8週ごと投与群 67.8±22.9（n=135） 72.9±22.1（n=134） -0.4(-4.8, 4.1)
  1. a）治療群および地域を固定効果、NEI VFQ-25「遠見視力による行動」サブスケールスコアのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル
  2. b）各アイリーア投与群－レーザー治療群
  • ※最終評価スコア外挿法（LOCF：Last Observation Carried Forward）：欠測値は欠測前の最後の測定値を用いて補完した。なお、追加治療を受けた患者では、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。

安全性（52週間の有害事象発現率）

VIVID-DME試験およびVISTA-DME試験の併合解析（52週間）において、すべての有害事象はアイリーア4週ごと投与群で291例中261例（89.7％）、8週ごと投与群で287例中258例（89.9％）、レーザー治療群で287例中258例（89.9％）に認められました。そのうち、試験眼にみられた有害事象はアイリーア4週ごと投与群で172例（59.1％）、8週ごと投与群で167例（58.2％）、レーザー治療群で185例（64.5％）であり、全身性の有害事象はアイリーア4週ごと投与群で217例（74.6％）、8週ごと投与群で217例（75.6％）、レーザー治療群で213例（74.2％）でした。また、試験眼にみられた試験薬に関連する有害事象は、アイリーア4週ごと投与群で21例（7.2％）、8週ごと投与群で8例（2.8％）、レーザー治療群で3例（1.0％）に、投与手技に関連する有害事象はアイリーア4週ごと投与群で125例（43.0％）、8週ごと投与群で112例（39.0％）、レーザー治療群で76例（26.5％）に、レーザー照射に関連する有害事象はアイリーア4週ごと投与群で6例（2.1％）、8週ごと投与群で10例（3.5％）、レーザー治療群で16例（5.6％）に認められました。

VIVID-DME試験およびVISTA-DME試験の併合解析（52週）※

  レーザー
治療群
（n=287）		 アイリーア
4週ごと
投与群
（n=291）		 8週ごと
投与群
（n=287）		 合計
（n=578）
すべての有害事象 258（89.9） 261（89.7） 258（89.9） 519（89.8）
眼に関連する有害事象 試験眼 185（64.5） 172（59.1） 167（58.2） 339（58.7）
僚眼 145（50.5） 154（52.9） 147（51.2） 301（52.1）
試験眼の有害事象 185（64.5） 172（59.1） 167（58.2） 339（58.7）
試験薬に関連する有害事象 3（1.0） 21（7.2） 8（2.8） 29（5.0）
投与手技に関連する有害事象 76（26.5） 125（43.0） 112（39.0） 237（41.0）
レーザー照射に関連する有害事象 16（5.6） 6（2.1） 10（3.5） 16（2.8）
試験眼の重篤な有害事象 12（4.2） 5（1.7） 5（1.7） 10（1.7）
試験薬に関連する有害事象 0 0 1（0.3）※1 1（0.2）
全身性の有害事象 213（74.2） 217（74.6） 217（75.6） 434（75.1）
試験薬に関連する有害事象 4（1.4） 4（1.4） 6（2.1） 10（1.7）
全身性の重篤な有害事象 65（22.6） 67（23.0） 64（22.3） 131（22.7）
試験薬に関連する有害事象 1（0.3）※2 1（0.3）※3 1（0.3）※4 2（0.3）
APTC定義による動脈血栓塞栓事象a） 8（2.8） 9（3.1） 10（3.5） 19（3.3）
非致死性心筋梗塞 5（1.7） 4（1.4） 3（1.0） 7（1.2）
非致死性脳卒中 2（0.7） 3（1.0） 5（1.7） 8（1.4）
血管死 2（0.7） 2（0.7） 2（0.7） 4（0.7）

発現例数（発現率％）

a）すべての有害事象のうち、APTC（Antiplatelet Trialists’ Collaboration）定義により判定された動脈血栓塞栓事象

※1 眼圧上昇、※2 腸炎、※3 虚血性脳卒中、※4 高血圧性心疾患*
*高血圧性心疾患は死亡に至る有害事象であった。

  • ※両試験の併合解析において、試験薬に関連する投与中止に至った有害事象は、レーザー治療群の3例に、腸炎、突然視力消失、非感染眼内炎（各1例）が認められ、アイリーア4週ごと投与群の3例に、虚血性脳卒中、心筋虚血、脳梗塞（各1例）が認められ、アイリーア8週ごと投与群の2例に、腎機能障害、末梢動脈閉塞性疾患（各1例）が認められた。

参考）VIVID-DME試験における部分集団解析（日本人）

日本人のDMEを有する患者を対象とした第Ⅲ相試験は国際共同試験（VIVID-DME試験）として実施されました。そのため、事前に日本人の部分集団解析（レーザー治療群：25例、アイリーア2mg4週ごと投与群：26例、アイリーア2mg8週ごと投与群：25例）を行うことを計画し、全集団と日本人集団の試験成績の一貫性を検討しました。

【実施地域】

日本、オーストラリア、欧州連合の11ヵ国、73施設

患者背景および特性（FAS）

項目 日本人集団 全集団
レーザー
治療群
（n=25）		 アイリーア
8週ごと投与群
（n=25）		 レーザー
治療群
（n=132）		 アイリーア
8週ごと投与群
（n=135）
性別：例数（％） 女性 11（44.0） 3（12.0） 54（40.9） 47（34.8）
男性 14（56.0） 22（88.0） 78（59.1） 88（65.2）
年齢（歳） 64.4±9.4 65.6±8.0 63.9±8.6 64.2±7.8
最高矯正視力文字数（文字） 57.8±12.5 58.1±10.7 60.8±10.6 58.8±11.2
CRT（µm） 566.8±130.5 478.7±101.2 540.3±152.4 518.4±147.4
ETDRS糖尿病網膜症の重症度スコア：例数（％） 20 0 0 1（0.8） 0
35 0 1（4.0） 2（1.5） 1（0.7）
43 5（20.0） 3（12.0） 36（27.3） 28（20.7）
47 4（16.0） 4（16.0） 24（18.2） 27（20.0）
53 8（32.0） 12（48.0） 35（26.5） 42（31.1）
61 1（4.0） 0 1（0.8） 2（1.5）
65 0 1（4.0） 0 1（0.7）
グレード
不可＊		 7（28.0） 4（16.0） 33（25.0） 34（25.2）
NEI VFQ-25
（ポイント）		 合計
スコア		 70.6±17.1
（n=25）		 67.2±13.9
（n=25）		 77.5±15.2
（n=131）		 71.2±17.8
（n=135）
近見視力による行動スコア 55.2±25.0
（n=25）		 50.8±20.3
（n=25）		 67.4±22.2
（n=131）		 60.8±23.5
（n=135）
遠見視力による行動スコア 69.0±19.0
（n=25）		 59.7±19.2
（n=25）		 77.0±20.9
（n=131）		 67.8±22.9
（n=135）
HbA1c（％） 7.4±1.2
（n=25）		 7.4±1.1
（n=25）		 7.7±1.3
（n=131）		 7.7±1.4
（n=135）
HbA1c >8％：例数(％) 5（20.0） 6（24.0） 42（31.8） 44（32.6）
HbA1c ≦8％：例数(％) 20（80.0） 19（76.0） 89（67.4） 91（67.4）
不明：例数(％) 0 0 1（0.8） 0
糖尿病罹病期間（年） 12.0±9.4
（n=23）		 12.3±8.9
（n=23）		 14.5±9.8
（n=105）		 14.1±8.9
（n=99）

平均値±標準偏差（性別、重症度スコア、糖尿病コントロール以外）

＊スコア値90はグレード不可に分類

日本人集団において、主要評価項目である52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの平均変化量は、アイリーア8週ごと投与群で9.5文字増加し、レーザー治療群（1.1文字増加）に対し有意差が認められました［調整済群間差：8.4文字（97.5％信頼区間：3.0～13.8文字）、p＝0.0006（ANCOVA）※］。
この結果は、全集団の結果［アイリーア8週ごと投与群：10.7文字増加、レーザー治療群：1.2文字増加、調整済群間差：9.1文字（97.5％信頼区間：6.3～11.8文字）、p＜0.0001（ANCOVA）※］と概ね整合しており、アイリーア8週ごと投与群の視力改善効果は日本人集団と全集団で一貫性が認められると考えられました。

  • ※治療群（日本人集団）または治療群および地域（全集団）を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

最高矯正視力

■最高矯正視力文字数の平均変化量の推移（LOCF※、FAS）
最高矯正視力文字数の平均変化量の推移（LOCF、FAS）
  1. a） 治療群（日本人集団）または治療群および地域（全集団）を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

その他の有効性：52週目（LOCF※、FAS）

  日本人集団 全集団
レーザー
治療群
（n=25）		 アイリーア
8週ごと投与群
（n=25）		 レーザー
治療群
（n=132）		 アイリーア
8週ごと投与群
（n=135）
レーザー平均治療回数および
アイリーアの平均投与回数※1：
平均値±標準偏差		 1.9±1.2 8.9±0.3 2.1±1.1 8.7±1.2
追加治療：例数（％） 5（20.0）※2 0※3 32（24.1）※2 11（8.1）※3
追加治療の平均回数：平均値±標準偏差 4.6±2.2※2 －※3 4.2±1.8※2
（n=133）		 1.5±0.5※3
最高矯正視力文字数でベースラインから10文字以上の視力改善がみられた患者の割合：例数（％） 5（20.0） 12（48.0） 34（25.8） 72（53.3）
最高矯正視力文字数でベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合：例数（％） 2（8.0） 6（24.0） 12（9.1） 45（33.3）
CRT のベースラインからの平均変化量（µm） -56.4 -180.7 -66.2 -192.4
ETDRS 糖尿病網膜症の重症度スコアが2段階以上改善した患者の割合：例数（％） 3（20.0）
（n=15）		 9（47.4）
（n=19）		 6（7.5）
（n=80）		 23（27.7）
（n=83）
NEI VFQ-25「近見視力による行動」サブスケールスコアの平均変化量 （ポイント） 10.0
（n=23）		 1.5
（n=25）		 3.5
（n=120）		 5.3
（n=134）
NEI VFQ-25「遠見視力による行動」サブスケールスコアの平均変化量 （ポイント） -1.1
（n=23）		 1.3
（n=25）		 2.3
（n=120）		 5.3
（n=134）

※1 0～52週（SAF）
※2 24～52週のアイリーア投与（SAF）
※3 24～52週のレーザー治療（SAF）

  • SAF（safety analysis set）：安全性解析対象集団（無作為に割り付けされ、試験薬を受けたすべての患者）
  • ※最終評価スコア外挿法（LOCF：Last Observation Carried Forward）：欠測値は欠測前の最後の測定値を用いて補完した。なお、追加治療を受けた患者では、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。

有害事象は、全集団と日本人集団において次のような頻度で認められました。

安全性（52週間の有害事象発現率）

  日本人集団 全集団
（VIVID-DME試験およびVISTA-DME試験）
レーザー
治療群
（n=25）		 アイリーア
8週ごと投与群
（n=25）		 レーザー
治療群
（n=287）		 アイリーア
8週ごと投与群
（n=287）
すべての有害事象 19（76.0） 23（92.0） 258（89.9） 258（89.9）
眼に関連する有害事象 試験眼 9（36.0） 12（48.0） 185（64.5） 167（58.2）
僚眼 8（32.0） 8（32.0） 145（50.5） 147（51.2）
試験眼の有害事象 9（36.0） 12（48.0） 185（64.5） 167（58.2）
試験眼の重篤な有害事象 0 0 12（4.2） 5（1.7）
試験薬に関連する有害事象 0 0 0 1（0.3）※1
全身性の有害事象 13（52.0） 20（80.0） 213（74.2） 217（75.6）
試験薬に関連する有害事象 1（4.0） 4（16.0） 4（1.4） 6（2.1）
全身性の重篤な有害事象 3（12.0） 1（4.0） 65（22.6） 64（22.3）
試験薬に関連する有害事象 1（4.0）※2 1（4.0）※3 1（0.3）※2 1（0.3）※3
APTC定義による動脈血栓塞栓事象a） 1（4.0） 1（4.0） 8（2.8） 10（3.5）
非致死性心筋梗塞 1（4.0） 0 5（1.7） 3（1.0）
非致死性脳卒中 0 0 2（0.7） 5（1.7）
血管死 0 1（4.0） 2（0.7） 2（0.7）

発現例数（発現率％）

a）すべての有害事象のうち、APTC（Antiplatelet Trialists’ Collaboration）定義により判定された動脈血栓塞栓事象

  • ※1 眼圧上昇
  • ※2 腸炎
  • ※3 高血圧性心疾患*
  • *高血圧性心疾患は死亡に至る有害事象であった。
  • ※本試験の日本人集団において、試験薬に関連する投与中止に至った有害事象は、レーザー治療群の1例に腸炎が認められ、アイリーア8週ごと投与群の1例に腎機能障害が認められた。

以上の結果より、日本人集団（アイリーア8週ごと投与群25例、レーザー治療群25例）は全集団と概ね整合する有効性を示し、有害事象の発現率が全集団を上回る傾向はみられませんでした。

DA VINCI試験

VISTA-DME試験

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