1)バイエル薬品社内資料[日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験:GALILEO試験]承認時評価資料
2)バイエル薬品社内資料[GALILEO試験日本人部分集団解析]承認時評価資料
滲出型加齢黄斑変性(AMD)患者を対象とした海外第Ⅱ相試験(CLEAR-IT Ⅱ試験)および国内外で実施された第Ⅲ相試験(VIEW1試験およびVIEW2試験)の結果から、アイリーアの用法及び用量を「2mgを4週ごとに硝子体内投与する」と設定し、アイリーアの偽注射に対する優越性を検証しました。
【実施地域】
アジア太平洋地域(日本含む)、オーストラリアおよび欧州連合の10ヵ国、63施設
網膜中心静脈閉塞症(CRVO)に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に、アイリーアの有効性について偽注射に対する優越性を検証するとともに、安全性および忍容性についても検討する
CRVOに伴う黄斑浮腫を有する患者:177例(うち日本人:21例)
[主な選択基準]
[主な除外基準]
無作為化二重遮蔽比較対照試験
対象患者を、アイリーア群(アイリーア2mg投与)および偽注射群の2群に無作為に割り付けた。
1日~20週目は4週ごとにアイリーア投与または偽注射を行った(固定投与期)。24~48週目は、アイリーア群は4週ごとに評価を行い、再投与基準に従ってアイリーアを投与し、偽注射群は4週ごとに偽注射を行った〔Extended dosing期(4週ごと診察)〕。52週目以降は、アイリーア群は8週ごとに評価を行い、再投与基準に従ってアイリーアを投与し、偽注射群では52週目は原則アイリーアを投与し、それ以降は8週ごとに評価を行い、再投与基準に従ってアイリーアを投与し、両群ともに76週目まで評価した〔Extended dosing期(8週ごと診察)〕。
[Extended dosing期の再投与基準]
悪化した場合:
改善した場合:
主要評価項目:
二次評価項目:
24週目における①最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量、②中心網膜厚(CRT)のベースラインからの変化量、③眼内新生血管へと進行した患者の割合、④NEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの変化量
三次評価項目:
52週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合、52週目における最高矯正視力文字数、中心網膜厚(CRT)およびNEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの変化量ならびに眼内新生血管へと進行した患者の割合 など
追加評価項目:
76週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合、76週目における最高矯正視力文字数、中心網膜厚(CRT)およびNEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの変化量ならびに眼内新生血管へと進行した患者の割合 など
有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象 など
検証的な解析
主要評価項目(FAS):
アイリーア投与群の偽注射群に対する優越性の検証(主解析:24週までに中止した患者を非改善として解析、感度解析:LOCF法によって補完して解析)
二次評価項目(FAS):
同上。ただし、検定の多重性を考慮し、主要評価項目で優越性が検証された場合に限り、事前に定めた順序(①から昇順)に従い検定を行う。
探索的な解析
三次評価項目(FAS)
追加評価項目(FAS)
GALILEO試験およびCOPERNICUS試験の併合解析:dry retinaの患者の割合および網膜灌流状態の変化(三次評価項目)など
部分集団解析:ベースラインの網膜灌流状態別の主要評価項目および二次評価項目の解析、日本人の部分集団解析 など
FAS(full analysis set):最大の解析対象集団
NEI VFQ-25(National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire):米国国立眼病研究所の25項目からなる視覚機能についてのアンケート
OCT(optical coherence tomography):光干渉断層計
PRP(panretinal photocoagulation):汎網膜光凝固
VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮増殖因子
網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫の用法及び用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として1回あたり2mg(0.05mL)を硝子体内投与する。投与間隔は、1ヵ月以上あけること。
GALILEO試験において、各投与群のベースライン時の人口統計学的特性は以下の通りでした。
固定投与期直後のExtended dosing期(24~52週目)のアイリーア群の平均投与回数は、2.5回でした。
Extended dosing期におけるアイリーアの平均投与回数(24週完了例)
平均値±標準偏差(例数)
24週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合は、アイリーア群60.2%、偽注射群22.1%であり、アイリーア群の偽注射群に対する優越性が検証されました。
24、52および76週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合(FAS)
24週目の最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア群+18.0文字、偽注射群+3.3文字であり、アイリーア群の偽注射群に対する優越性が検証されました。
最高矯正視力文字数の変化量の推移(LOCF、FAS)
24週目のCRTのベースラインからの変化量は、アイリーア群-448.6μm、偽注射群-169.3μmであり、アイリーア群の偽注射群に対する優越性が検証されました。
CRTの変化量の推移(LOCF、FAS)
24週目までにいずれかの眼内新生血管へと進行した患者の割合はアイリーア群2.9%、偽注射群4.4%であり、アイリーア群の偽注射群に対する優越性は検証されませんでした。
眼内新生血管へと進行した患者の割合(FAS)
PRP(panretinal photocoagulation):汎網膜光凝固
24週目のNEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの変化量は、アイリーア群7.5ポイント、偽注射群3.5ポイントでした。
NEI VFQ-25合計スコアのベースラインからの変化量(LOCF、FAS)
15文字以上の視力改善がみられた患者の割合に関する部分集団解析(LOCF、FAS)
※ アイリーア群-偽注射群(信頼区間は正確な方法を用いた)
最高矯正視力文字数の変化に関する部分集団解析(LOCF、FAS)
GALILEO試験では、76週目において、すべての有害事象はアイリーア群で104例中91例(87.5%)、偽注射+アイリーア群で68例中61例(89.7%)に認められました。主な有害事象は、52週目までにアイリーア群で黄斑浮腫35例(33.7%)、眼圧上昇19例(18.3%)、眼痛・網膜出血・鼻咽頭炎が各15例(14.4%)、結膜出血13例(12.5%)、網膜血管障害12例(11.5%)、黄斑虚血・視力低下・頭痛が各11例(10.6%)、偽注射+アイリーア群で黄斑浮腫16例(23.5%)、鼻咽頭炎15例(22.1%)、網膜出血9例(13.2%)、網膜血管障害・視力低下が各8例(11.8%)、眼刺激・網膜滲出物が各7例(10.3%)など、52~76週目※1にアイリーア群で黄斑浮腫18例(19.8%)などでした。副作用※2は、アイリーアを投与された146例※3中53例(36.3%)に認められました。主な副作用は、結膜出血20例(13.7%)、眼圧上昇15例(10.3%)、眼痛14例(9.6%)、眼刺激8例(5.5%)などでした。
試験薬に関連する重篤な有害事象は、アイリーア群で黄斑浮腫、黄斑虚血が各1例に認められ、偽注射+アイリーア群で腎不全が1例に認められました。試験薬に関連する投与中止に至った有害事象は、アイリーア群で黄斑虚血が1例に認められました。試験薬に関連する死亡は認められませんでした。
GALILEO試験(76週間)
発現例数(発現率%)