DME患者の抗VEGF薬治療について考える

久留米大学医学部 眼科学講座 主任教授 吉田 茂生 先生

取材:2020年7月

注意:
Protocol T試験のラニビズマブの用量は0.3mgですが、日本でのラニビズマブの糖尿病黄斑浮腫への適応は0.5mgです。ベバシズマブは糖尿病黄斑浮腫に対して試験実施国(米国)および日本で未承認であるためベバシズマブ群の結果を削除しています。

PDR、DMEにおけるVEGFの関与について

糖尿病患者の眼内における高血糖の持続は炎症や網膜の細小血管障害の誘因となり、血管障害の結果、虚血状態に至った眼内では血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)が過剰に産生されていることが知られています。実際に、VEGFの房水および硝子体中濃度は増殖糖尿病網膜症(proliferative diabetic retinopathy;PDR)の活動性と相関することが報告されており1)、VEGFは虚血性網膜症の疾患責任分子であると考えられます。カニクイザルを用いた研究では、硝子体内にVEGFを注射すると網膜内出血や黄斑浮腫、毛細血管瘤(microaneurysm;MA)形成など、網膜症類似の病状が惹起されることも報告されています(図1)2)

また、糖尿病モデルラットを用いた研究では、VEGFが血液網膜関門(blood-retinal barrier;BRB)の破綻促進に大きな影響を及ぼすことや、PDRを誘発することが報告されており3)、現在では網膜で産生されたVEGFが糖尿病網膜症(diabetic retinopathy;DR)や糖尿病黄斑浮腫(diabetic macular edema;DME)の病態形成において主要な役割を果たすことが広く認識されています。

DMEの原因は多彩であり、BRBの破綻やMAの形成、血液透過性亢進、膠質浸透圧低下、機械的牽引などが挙げられます。MAに着目してみますと、例えば、黄斑部の深層毛細血管網におけるMAの密度が黄斑浮腫と相関することが示されています4)。また、黄斑部のMA数と中心窩網膜厚が相関することも明らかになっています5)

図1:VEGF硝子体内投与による細小血管障害とMA形成(カニクイザル)

図1:VEGF硝子体内投与による細小血管障害とMA形成(カニクイザル)

Tolentino MJ, et al.: Ophthalmology. 1996; 103(11): 1820-1828

DMEに対する治療戦略
~レーザーから抗VEGF薬の時代へ~

DME治療では原疾患である糖尿病の内科的治療に加え、抗VEGF薬やステロイドによる薬物治療、レーザー治療、硝子体手術などが病態に合わせて用いられますが、多数の大規模臨床試験6、7)により有効性が示されたことから、現在では抗VEGF薬が治療の第一選択となりつつあります8)

DMEに対する抗VEGF薬の有効性および安全性を薬剤別に検討したDRCR.netによるProtocol T試験9、10)では、最高矯正視力文字数はベースラインと比べて52週においてアイリーア2mg投与群(以下、アイリーア投与群)で+13.3文字、ラニビズマブ0.3mg投与群(以下、ラニビズマブ投与群)で+11.2文字の変化が認められました。ベースライン視力別に層別解析を行った結果、視力不良例(ベースライン視力20/50以下)においてアイリーア投与群で+18.9文字、ラニビズマブ投与群で+14.2文字でした。

中心サブフィールド厚はベースラインと比べて52週においてアイリーア投与群で–169μm、ラニビズマブ投与群で–147μmの変化が認められました。視力不良例ではアイリーア投与群で–210μm、ラニビズマブ投与群で–176μmでした。

図2:Protocol T試験の試験概要、有害事象(2年間)、APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象(海外データ)

試験概要/Protocol T試験(海外データ)

目的

中心窩に及ぶ糖尿病黄斑浮腫(DME)を有する患者を対象に、(1)アイリーア硝子体内投与、(2)ベバシズマブ硝子体内投与、(3)ラニビズマブ硝子体内投与の有効性および安全性を比較検討すること

試験対象

中心窩に及ぶDMEを有する患者660例660眼※1

試験デザイン

多施設共同無作為化比較試験

投与方法

対象患者を、アイリーア2.0mg投与群、ベバシズマブ1.25mg投与群、ラニビズマブ0.3mg投与群の3群に無作為に割り付けた。いずれの治療群においても、初回投与後は再治療プロトコルに従って再治療が行われ、24週目以降はレーザー実施基準に従ってレーザー治療が実施された。52週目までは4週ごと来院とし、52週目以降は4週ごと来院を基本とし、疾患状態および治療内容に従って8週ごと、16週ごとの来院に延長可能とされていたが、52週目と104週目は全患者の来院が規定されていた。

評価項目

主要評価項目:1年目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量(ベースラインの最高矯正視力で調整)
副次評価項目:1年目における中心サブフィールド厚(CST)の変化量 など
その他の評価項目:2年目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量(ベースラインの最高矯正視力で調整)、CSTの変化量 など
主な安全性評価項目:投与手技に関連する※2、薬剤に関連する(眼※3、全身性※4)有害事象、硝子体内投与後1ヵ月目および1年目の血漿中VEGF濃度およびその変化量 など

解析計画
  • 主要評価項目については、ベースライン視力を調整した共分散分析(ANCOVA)により群間比較を行う。その際、Hochberg法により多重性の調整を行う。欠測値については多重代入法を用いて補完する。平均値から3SD以上の外れ値は除外する。
  • 副次評価項目については、評価項目に応じ、ベースライン因子を調整したANCOVAなど適切な手法を用いて検討する。
  • 安全性評価項目については、片眼のみ、あるいは両眼とも投与を受けた患者群ごとの全身性有害事象の発現状況についても検討する。
  • 事前に規定した副次解析については、ベースライン時のlog(VEGF)濃度を調整しANCOVAを使用してPairwise法で群間比較を行い、Hochberg法により多重性の調整を行う。平均値から3SD以上の数値は除外する。
  • 事前に規定した解析として、主要評価項目について、ベースライン視力(<20/40 vs ≧20/40)による層別解析を行うとともに、交互作用についても検討する。
  • 2年目については1年目の統計解析手法を踏襲する。

※1:試験対象眼は各患者片眼のみとする
 ※2:眼内炎、牽引性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、網膜裂孔、白内障、眼内出血、眼圧上昇
※3:炎症、牽引性網膜剥離、牽引性網膜剥離の悪化・黄斑部への進行
※4:高血圧、腎事象、胃・消化管事象、APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象
APTC:Antiplatelet Trialists’ Collaboration

Wells JA, et al.: Ophthalmology. 2016; 123(6): 1351‒1359

利益相反:本試験で用いられた薬剤(アフリベルセプト)はRegeneronより提供された。著者にRegeneron、Bayerから経済的支援、謝礼を受領している者、Regeneronの株式所有者が含まれる。なお、本試験の資金提供組織はNational Institutes of Health(NIH)であり、プロトコルの作成、実施、データの管理についてはDRCR.netが主体である。

●本邦におけるラニビズマブの糖尿病黄斑浮腫に対する用法及び用量
ラニビズマブ(遺伝子組換え)として1回あたり0.5mg(0.05mL)を硝子体内投与する。投与間隔は、1ヵ月以上あけること。

主な有害事象(2年間)

試験眼に発現した眼の有害事象

  • アフリベルセプト投与群:224例中、霧視54例(24.1%)、硝子体浮遊物41例(18.3%)、結膜出血34例(15.2%)、白内障28例(12.5%)、眼痛25例(11.2%)、視力低下22例(9.8%)、眼乾燥20例(8.9%)、囊下白内障17例(7.6%)、眼刺激16例(7.1%)、流涙増加および硝子体出血 各15例(6.7%)、視力障害12例(5.4%)であった。
  • ラニビズマブ投与群:218例中、霧視50例(22.9%)、硝子体浮遊物49例(22.5%)、結膜出血26例(11.9%)、眼痛23例(10.6%)、視力低下22例(10.1%)、眼乾燥20例(9.2%)、眼そう痒症16例(7.3%)、眼刺激15例(6.9%)、白内障13例(6.0%)、流涙増加および眼充血 各11例(5.0%)であった。

全身性の有害事象

  • アフリベルセプト投与群:224例中、高血圧39例(17.4%)、鼻咽頭炎39例(17.4%)、咳嗽22例(9.8%)、貧血、頭痛および副鼻腔炎 各20例(8.9%)、嘔吐および尿路感染 各17例(7.6%)、インフルエンザ16例(7.1%)、コントロール不良の糖尿病、高コレステロール血症および上気道感染 各15例(6.7%)、胃食道逆流性疾患、季節性アレルギーおよび慢性腎不全 各14例(6.3%)、低血糖、背部痛および浮動性めまい 各13例(5.8%)、悪心、転倒、腎不全、気管支炎および蜂巣炎 各12例(5.4%)であった。
  • ラニビズマブ投与群:218例中、高血圧44例(20.2%)、鼻咽頭炎29例(13.3%)、インフルエンザおよび頭痛 各20例(9.2%)、上気道感染19例(8.7%)、肺炎および副鼻腔炎 各18例(8.3%)、背部痛17例(7.8%)、貧血15例(6.9%)、コントロール不良の糖尿病、浮動性めまいおよび咳嗽 各14例(6.4%)、下痢、ウイルス性胃腸炎および悪心 各13例(6.0%)、うっ血性心不全、ビタミンD欠乏、腎不全、尿路感染および蜂巣炎 各12例(5.5%)、低血糖、末梢性浮腫、季節性アレルギー、転倒、脱水、関節痛および気管支炎 各11例(5.0%)であった。

(ICH国際医薬用語集(MedDRA)のコード化を用いたメディカルモニターに基づく事象)
*:発現率5.0%以上とする

事前に規定された注目すべき全身性の有害事象(2年間)

図2:Protocol T試験の試験概要、有害事象(2年間)、APTC定義に基づく動脈血栓塞栓事象(海外データ)

¶:ICH 国際医薬用語集(MedDRA)の器官別大分類の胃腸障害の事象を含む。
#:MedDRAの器官別大分類の内因性腎障害を示す腎および尿路障害事象のサブセットに加えて、他の器官別大分類の血中クレアチニン上昇もしくは異常または腎移植を含む。

Wells JA, et al.: Ophthalmology. 2016; 123(6): 1351‒1359

利益相反:本試験で用いられた薬剤(アフリベルセプト)はRegeneronより提供された。著者にRegeneron、Bayerから経済的支援、謝礼を受領している者、Regeneronの株式所有者が含まれる。なお、本試験の資金提供組織はNational Institutes of Health(NIH)であり、プロトコルの作成、実施、データの管理についてはDRCR.netが主体である。

抗VEGF薬によるDME治療について

安全性に関しては、アイリーア投与によるAnti-Platelet Trialists' Collaboration(APTC)定義に基づく動脈血栓塞栓事象の発現率は224例中12例(5%)でした(図2)

これらの結果の通り、Protocol T試験においても、既報の大規模臨床試験6、7)と同様に、DMEに対する抗VEGF薬の視力改善結果が示されました。我々の施設ではこれらのエビデンスに基づき、抗VEGF薬をDME治療における第一選択と位置付け、疾患責任分子と考えられるVEGFを最初にしっかり抑える治療を行っています。そのため、初期治療として少なくとも毎月連続3回の投与を施行するようにしています11)

抗VEGF薬によるDME治療では、VEGFの抑制により浮腫だけでなくMA数への影響も報告されています[参考情報]12)。抗VEGF薬による治療後も残存するMAは抗VEGF非感受性であると考えられ、残存したMAには局所光凝固を行うことで、より低侵襲なDME治療を目指すことができると考えます。なお、抗VEGF薬で効果不十分(無効・再発)の場合はVEGF以外の炎症性サイトカインが関与している可能性があり、ステロイド注射や硝子体手術を検討します8)

※:アイリーアの糖尿病黄斑浮腫に対する用法及び用量
アフリベルセプト(遺伝子組換え)として2mg(0.05mL)を1ヵ月ごとに1回、連続5回硝子体内投与する。その後は、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。

血漿中VEGF濃度について

抗VEGF薬の全身投与において、血圧上昇や心血管障害などの副作用の発現が報告されており13、14)、その理由の一つとして全身のVEGF濃度の低下が関係していると考えられています。一方、抗VEGF薬の硝子体内投与においても明らかなエビデンスは存在しませんが、血漿中VEGF濃度と全身性副作用との関連性について同様の懸念は否定できず、議論の余地があります。

Protocol T試験では補足研究として血漿中log(VEGF)濃度とAPTCイベント(非致死性脳卒中/心筋梗塞)の関連性についての評価が行われています15)。4週後における血漿中log(VEGF)濃度のベースラインからの平均変化量は、アイリーア投与群で–0.30pg/mLに対してラニビズマブ投与群で–0.02pg/mLであり、アイリーア投与群でVEGF濃度が有意に低下しましたが(p<0.001、Hochberg法)、52週後では–0.10pg/mL、–0.03pg/mL、104週後では–0.04pg/mL、–0.03pg/mLであり、両群間に有意差は認められませんでした(Hochberg法)。血漿中log(VEGF)濃度の分布をAPTCイベント(非致死性脳卒中/心筋梗塞)発現の有無別(図3)に見たところ、イベント発現数が少ないため解釈に注意が必要なものの、APTCイベントの発現がみられた患者と発現がみられなかった患者の血漿中log(VEGF)濃度は類似していました。

DMEに対する抗VEGF薬治療は、VEGFが疾患責任分子であることから第一選択と考えられ、病態によっては光凝固などの他の治療法と組み合わせることも有用です。また、現時点で抗VEGF薬による血漿中VEGF濃度とAPTCイベント発現との相関に関するエビデンスは示されていませんが、今後も安全性を考慮しながら早期からの積極的治療を検討していきたいと考えます。

図3:Protocol T試験・補足研究におけるAPTCイベント(非致死性脳卒中/心筋梗塞)有無別の血漿中log(VEGF)濃度(海外データ)

図3:Protocol T試験・補足研究におけるAPTCイベント(非致死性脳卒中/心筋梗塞)有無別の血漿中log(VEGF)濃度(海外データ)

本研究対象例において、52週時までに7例、104週時までに9例のAPTCイベントの発現が認められた。

試験概要/Protocol T試験・補足研究<事前に規定した副次解析>(海外データ)

目的

抗VEGF薬硝子体内投与後の血漿中VEGF濃度を評価すること

対象

Protocol T試験に参加した、アイリーア2.0mg投与群、ベバシズマブ1.25mg投与群、ラニビズマブ0.3mg投与群のいずれかに無作為に割り付けられた中心窩に及ぶDMEを有する患者660例のうち、本補足研究への参加に合意が得られ、血漿サンプルが収集された436例

方法

ベースライン時、4週目、52週目、および104週目の来院時に、各抗VEGF薬の投与前に血漿サンプルを採取し、副次解析として血漿中の遊離型VEGF濃度をELISA法にて測定し、全身性の副作用(有害事象 など)との関連性について検討した。
有害事象の発現は追跡期間を通して前向きに記録された。

主要評価項目

血漿中VEGF濃度の平均変化量

解析計画
  • 回帰分析を行うために、血漿中の遊離型VEGF濃度を自然対数に変換し、データ分散の安定化と正規化を図った。
  • log(VEGF)濃度の平均変化量は、ベースライン時のlog(VEGF)濃度で調整した共分散分析(ANCOVA)を使用してPairwise法で群間比較を行い、Hochberg法により多重性の調整を行う。なお、外れ値による影響を最小限に抑えるため、平均値から3SD以上の数値は切り捨てる。

Jampol LM, et al.: Ophthalmology. 2018; 125(7): 1054‒1063

利益相反:本試験で用いられた薬剤(アフリベルセプト)はRegeneronより提供された。著者にRegeneron、Bayerから経済的支援、謝礼を受領している者、役員、コンサルタントをしている者が含まれる。なお、本試験の資金提供組織はNational Institutes of Health(NIH)であり、プロトコルの作成、実施、データの管理についてはDRCR.netが主体である。

1)Aiello LP, et al.: N Engl J Med. 1994; 331(22): 1480-1487
2)Tolentino MJ, et al.: Ophthalmology. 1996; 103(11): 1820-1828
3)Murata T, et al.: Lab Invest. 1996; 74(4): 819-825
4)Hasegawa N, et al.: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016; 57(9): OCT348–OCT355
5)Sugimoto M, et al.: Ophthalmol Retina. 2019; 3(12): 1067-1075
6)Brown DM, et al.: Ophthalmology. 2013; 120(10): 2013-2022
7)Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123(11): 2376-2385
8)Yoshida S, et al.: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020 Sep 30.[Online ahead of print]
9)The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network: N Engl J Med. 2015; 372(13): 1193-1203
10)Wells JA, et al.: Ophthalmology. 2016; 123(6): 1351‒1359
11)Koyanagi Y, et al.: Ophthalmologica. 2018; 239(2-3): 94-102
12)Mori K, et al.: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020; 258(4): 735-741
13)Ranpura V, et al.: Am J Hypertens. 2010; 23(5): 460-468
14)Ranpura V, et al.: Acta Oncol. 2010; 49(3): 287-297
15)Jampol LM, et al.: Ophthalmology. 2018; 125(7): 1054–1063