1)バイエル薬品社内資料[国内第Ⅲ相試験:VEGA試験]承認時評価資料
2)バイエル薬品社内資料[国内第Ⅲ相試験:VENERA試験]承認時評価資料
VEGA試験では、偽注射に対するアイリーアの優越性を検証できなかったため、その要因を考慮して計画したVENERA試験を追加で実施しました。
【実施地域】
VEGA試験:日本、19施設 VENERA試験:日本、7施設
血管新生緑内障(NVG)患者におけるアイリーアの有効性について眼圧の変化を用いて検討し、安全性および忍容性についても検討する
NVGを有する患者 VEGA試験:54例、VENERA試験:16例
[主な選択基準]
虹彩新生血管(NVI)および隅角新生血管(NVA)が認められ、それに伴い試験眼の眼圧が25mmHgを超えている成人NVG患者
[主な除外基準(VEGA試験、VENERA試験共通)]
相違点
[VEGA試験の除外基準]
[VENERA試験の除外基準]
VEGA試験:無作為化二重遮蔽偽注射対照比較試験
VENERA試験:非無作為化非遮蔽単群試験
<VEGA試験>
対象患者を、アイリーア群および偽注射群の2群に無作為に割り付けた。初回投与日(1日目)にアイリーア群ではアイリーア2mgを単回硝子体内投与し、偽注射群では偽注射を行った。その後、2週目および13週目を除く各来院時に再投与基準を満たした場合のみ、1週目にはアイリーア群に偽注射、偽注射群にアイリーア2mg投与を行い、5週目および9週目にはいずれの投与群でもアイリーア2mg投与を行った
[VEGA試験における再投与基準]
以下の基準のすべてを満たす:
<VENERA試験>
初回投与日(1日目)にアイリーア2mgを単回硝子体内投与し、1週目および2週目に、検査を行った。患者は5週目に来院し、試験終了時の検査を行った。
主要評価項目:
1週目における眼圧のベースラインからの変化量
副次評価項目:
1週目におけるNVIグレードがベースラインと比較して改善した患者の割合
探索的評価項目:
各来院時点における眼圧のベースラインからの変化量、各来院時点において眼圧をコントロール(≦21mmHg)できた患者の割合、各来院時点においてNVIおよびNVAグレードがベースラインと比較して改善した患者の割合、各来院時点におけるNVIおよびNVAグレードの割合 など
有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象 など
検証的な解析
VEGA試験:
主要評価項目(FAS):アイリーア群の偽注射群に対する優越性の検証
VENERA試験:
主要評価項目(PPS):アイリーア群の有効性の検証(両側95%信頼区間の上限が閾値[0mmHg]を下回る)
探索的な解析
主要評価項目の補足的解析(VEGA試験:PPS)
副次評価項目(VEGA試験:FAS、VENERA試験:PPS)
探索的評価項目(VEGA試験:FAS、VENERA試験:PPS) など
事後部分集団解析†
VEGA試験における全身性眼圧下降薬使用の有無別の解析 など
† 本事後部分集団解析は、承認審査過程において評価を受けた解析です。
●偽注射:硝子体内注射と同じ処置を行うが、注射の代わりに針のない注射シリンジを局所麻酔下で眼球に押し付ける方法
NVG(neovascular glaucoma):血管新生緑内障
NVI(neovascularization of the iris):虹彩新生血管
NVA(neovascularization of the angle):隅角新生血管
VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮増殖因子
PRP(panretinal photocoagulation):汎網膜光凝固
FAS(full analysis set):最大の解析対象集団
PPS(per protocol set):治験実施計画書に適合した解析対象集団
LOCF(last observation carried forward):最終評価スコア外挿法
* ベースラインから1週目の投与前に行う眼圧評価の24時間前までの期間における全身性眼圧下降薬の使用
<探索的評価項目>
<副次評価項目>
* 改善の定義:ベースラインと比較して少なくとも1段階の改善
<探索的評価項目>
* 改善の定義:ベースラインと比較して少なくとも1段階の改善
VEGA試験(13週間)において、副作用※はアイリーアを投与された50例(アイリーア群27例、偽注射群†23例)中12例(24.0%)に認められ、VENERA試験(5週間)において、副作用※は16例中3例(18.8%)に認められました
VEGA試験(13週間)における副作用※および有害事象
副作用発現率
アイリーア群:27例中7例(25.9%)
偽注射群†:27例中5例(18.5%)
副作用の内訳
アイリーア群:結膜出血2例(7.4%)、注射部位疼痛2例(7.4%)、点状角膜炎、視力障害、角膜擦過傷が各1例(3.7%)
偽注射群†:心筋虚血、結膜出血、前房出血、網膜出血、注射部位疼痛、眼圧上昇、頭痛が各1例(3.7%)
試験薬に関連する重篤な有害事象
偽注射群†:心筋虚血1例
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象および試験薬に関連する死亡
認められなかった
†1週目以降、再投与基準に従ってアイリーア2mg投与を実施
VENERA試験(5週間)における副作用※および有害事象
副作用発現率
16例中3例(18.8%)
副作用の内訳
眼痛2例(12.5%)、眼そう痒症および頭痛が各1例(6.3%)
試験薬に関連する重篤な有害事象、
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象および試験薬に関連する死亡
認められなかった
※投与手技に起因する有害事象を含む。